近jin期qi看kan到dao一yi篇pian關guan於yu藥yao品pin領ling域yu中zhong試shi放fang大da的de文wen章zhang，雖sui然ran不bu是shi食shi品pin的de
，但dan我wo們men可ke以yi通tong過guo借jie鑒jian藥yao品pin生sheng產chan中zhong的de這zhe些xie經jing驗yan和he做zuo法fa，提ti高gao自zi己ji產chan品pin的de質zhi量liang


、安全性和可靠性，同時也能更好地適應市場和法規的要求。

 

　　中zhong間jian實shi驗yan階jie段duan是shi進jin一yi步bu研yan究jiu在zai一yi定ding規gui模mo的de裝zhuang置zhi中zhong各ge步bu化hua學xue反fan應ying條tiao件jian的de變bian化hua規gui律lv，並bing解jie決jue實shi驗yan室shi中zhong所suo不bu能neng解jie決jue或huo發fa現xian的de問wen題ti。雖sui然ran化hua學xue反fan應ying的de本ben質zhi不bu會hui因yin實shi驗yan生sheng產chan的de不bu同tong而er改gai變bian，但dan各ge步bu化hua學xue反fan應ying的de最zui佳jia反fan應ying工gong藝yi條tiao件jian，則ze可ke能neng隨sui實shi驗yan規gui模mo和he設she備bei等deng外wai部bu條tiao件jian的de不bu同tong而er改gai變bian。因yin此ci
，中zhong試shi放fang大da很hen重zhong要yao。

 

一
、實驗室進行中試應具備的條件

 

　　1、小試收率穩定，產品質量可靠。

 

　　2
、造作條件已經確定，產品
，中間體和原理的分析檢驗方法已確定。

 

　　3、某些設備，管道材質的耐腐蝕實驗已經進行，並有所需的一般設備。

 

　　4
、進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。

 

　　5
、已提出原材料的規格和單耗數量。

 

　　6、已提出安全生產的要求。

 

二、中試放大的方法

 

　　1、經驗放大：主要是憑借經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。

 

　　2、相似放大：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，隻適用於物理過程放大。而不適用於化學過程的放大。

 

　　3、數學模擬放大：是應用計算機技術的放大，它是今後發展的方向。

 

　　此ci外wai，微wei型xing中zhong間jian裝zhuang置zhi的de發fa展zhan也ye很hen迅xun速su，即ji采cai用yong微wei型xing中zhong間jian裝zhuang置zhi替ti代dai大da型xing中zhong間jian裝zhuang置zhi，為wei工gong業ye化hua裝zhuang置zhi提ti供gong精jing確que的de設she計ji數shu據ju。其qi優you點dian是shi費fei用yong低di廉lian，建jian設she快kuai。

 

三
、中試放大的任務

 

　　主要有以下十點，實踐中可以根據不同情況，分清主次，有計劃有組織地進行。

 

　　1
、工藝路線和單元反應操作方法的最終確定。

 

　　特(te)別(bie)當(dang)原(yuan)來(lai)選(xuan)定(ding)的(de)路(lu)線(xian)和(he)單(dan)元(yuan)反(fan)應(ying)方(fang)法(fa)在(zai)中(zhong)試(shi)放(fang)大(da)階(jie)段(duan)暴(bao)露(lu)出(chu)難(nan)以(yi)解(jie)決(jue)的(de)重(zhong)大(da)問(wen)題(ti)時(shi)

，應(ying)重(zhong)新(xin)選(xuan)擇(ze)其(qi)他(ta)路(lu)線(xian)
，再(zai)按(an)新(xin)路(lu)線(xian)進(jin)行(xing)中(zhong)試(shi)放(fang)大(da)。

 

　　2

、設備材質和型號的選擇。

 

　　對於接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇問題尤應注意。

 

　　3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。

 

　　反(fan)應(ying)很(hen)多(duo)是(shi)非(fei)均(jun)相(xiang)的(de)
，且(qie)反(fan)應(ying)熱(re)效(xiao)應(ying)較(jiao)大(da)。在(zai)小(xiao)試(shi)時(shi)由(you)於(yu)物(wu)料(liao)體(ti)積(ji)小(xiao)，攪(jiao)拌(ban)效(xiao)果(guo)好(hao)，傳(chuan)熱(re)傳(chuan)質(zhi)問(wen)題(ti)不(bu)明(ming)顯(xian)，但(dan)在(zai)中(zhong)試(shi)放(fang)大(da)時(shi)必(bi)須(xu)根(gen)據(ju)物(wu)料(liao)性(xing)質(zhi)和(he)反(fan)應(ying)特(te)點(dian)
，注(zhu)意(yi)攪(jiao)拌(ban)型(xing)式(shi)和(he)攪(jiao)拌(ban)速(su)度(du)對(dui)反(fan)應(ying)的(de)影(ying)響(xiang)規(gui)律(lv)，以(yi)便(bian)選(xuan)擇(ze)合(he)乎(hu)要(yao)求(qiu)的(de)攪(jiao)拌(ban)器(qi)和(he)確(que)定(ding)適(shi)用(yong)的(de)攪(jiao)拌(ban)速(su)度(du)。

 

　　4、反應條件的進一步研究。

 

　　試shi驗yan室shi階jie段duan獲huo得de的de最zui佳jia反fan應ying條tiao件jian不bu一yi定ding完wan全quan符fu合he中zhong試shi放fang大da的de要yao求qiu，為wei此ci
，應ying就jiu其qi中zhong主zhu要yao的de影ying響xiang因yin素su
，如ru加jia料liao速su度du

，攪jiao拌ban效xiao果guo，反fan應ying器qi的de傳chuan熱re麵mian積ji與yu傳chuan熱re係xi數shu以yi及ji製zhi冷leng劑ji等deng因yin素su，進jin行xing深shen入ru研yan究jiu，以yi便bian掌zhang握wo其qi在zai中zhong間jian裝zhuang置zhi中zhong的de變bian化hua規gui律lv。得de到dao更geng適shi用yong的de反fan應ying條tiao件jian。

 

　　5、工藝流程和操作方法的確定。

 

　　yaokaolvshifanyinghehouchulicaozuofangfashiyonggongyeshengchandeyaoqiu。tebiezhuyisuoduangongxu，jianhuacaozuo，tigaolaodongshengchanlv。congerzuizhongquedingshengchangongyiliuchenghecaozuofangfa。

 

　　6
、進行物料衡算。

 

　　當dang各ge步bu反fan應ying條tiao件jian和he操cao作zuo方fang法fa確que定ding後hou

，就jiu應ying該gai就jiu一yi些xie收shou率lv低di
，副fu產chan物wu多duo和he三san廢fei較jiao多duo的de反fan應ying進jin行xing物wu料liao衡heng算suan。反fan應ying產chan品pin和he其qi他ta產chan物wu的de重zhong量liang總zong和he等deng於yu反fan應ying前qian各ge個ge物wu料liao投tou量liang量liang的de總zong和he是shi物wu料liao衡heng算suan必bi須xu達da到dao的de精jing確que程cheng度du。以yi便bian為wei解jie決jue薄bo弱ruo環huan節jie。挖wa潛qian節jie能neng，提ti高gao效xiao率lv，回hui收shou副fu產chan物wu並bing綜zong合he利li用yong以yi及ji防fang治zhi三san廢fei提ti供gong數shu據ju。對dui無wu分fen析xi方fang法fa的de化hua學xue成cheng分fen要yao進jin行xing分fen析xi方fang法fa的de研yan究jiu。

 

　　7、原材料，中間體的物理性質和化工常數的測定。

 

　　為了解決生產工藝和安全措施中的問題
，必須測定某些物料的性質和化工常數
，如比熱，黏度
，爆炸極限等。

 

　　8、原材料中間體質量標準的製訂。

 

　　小試中質量標準有欠完善的要根據中試實驗進行修訂和完善。

 

　　9、消耗定額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定。

 

　　zaizhongshiyanjiuzongjiebaogaodejichushang
，keyijinxingjijiansheji，zhidingxinghaoshebeidexuangoujihua。jinxingfeidingxingshebeideshejizhizao，anzhaoshigongtujinxingshengchanchejiandechangfangjianzhuheshebeianzhuang。

 

　　在全部生產設備和輔助設備安裝完畢。如試產合格和短期試產穩定即可製訂工藝規程，交付生產。

 

　　10

、從實驗室研究至中試生產。

 

四、研究的最終目的

 

　　最終目的是生產出質量合格的藥品，供醫療應用。研究成果投入大量生產以前
，必須研製出一條成熟、穩定、適合於工業生產的技術工藝路線。研製過程分階段進行，包括：實驗研究階段，小量試製劑段，中試生產階段，最後才能過渡到工業生產。

 

　　各(ge)個(ge)階(jie)段(duan)前(qian)後(hou)銜(xian)接(jie)，相(xiang)互(hu)促(cu)進(jin)，任(ren)務(wu)各(ge)不(bu)相(xiang)同(tong)，研(yan)究(jiu)的(de)重(zhong)點(dian)也(ye)有(you)差(cha)異(yi)，製(zhi)備(bei)的(de)規(gui)模(mo)逐(zhu)漸(jian)由(you)小(xiao)變(bian)大(da)。新(xin)藥(yao)申(shen)請(qing)注(zhu)冊(ce)前(qian)應(ying)完(wan)成(cheng)中(zhong)試(shi)生(sheng)產(chan)。下(xia)麵(mian)以(yi)合(he)成(cheng)藥(yao)物(wu)為(wei)例(li)，說(shuo)明(ming)各(ge)個(ge)階(jie)段(duan)的(de)主(zhu)要(yao)任(ren)務(wu)。

 

　　1、實驗室研究階段：

 

　　這是新藥研究的探索階段
，目的是發現先導化合物和對先導化合物的結構修飾，找出新藥苗頭。

 

　　其主要任務是：合理設計化合物盡快完成這些化合物的合成
；利用各種手段，確證化合物的化學結構
；測定化合物的主要物理參數；了解化合物的一般性質，而對化合物的合成方法不作過多的研究。

 

　　weilezhibeishaoliangdeyangpingongyaolishaixuan
，buxicaiyongyiqiefenlichunhuashouduan，rufanfufenliu，duocizhongjiejing
，gezhongcengxijishudeng。xianran，zheyangdehechengfangfayugongyeshengchandejulihenda。

 

　　2、小量試製階段：

 

　　新藥苗頭確定後
，應立即進行小量試製（簡稱小試）研究
，提供足夠數量的藥物供臨床前評價。其主要任務是：對實驗室原有的合成路線和方法進行全麵的、係統的改革。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數據，提出一條基本適合於中試生產的合成工藝路線。

 

　　小試階段的研究重點應緊緊繞影響工業生產的關鍵性問題。如縮短合成路線
，提高產率，簡化操作，降低成本和安全生產等。

 

　　研究確定一條最佳的合成工藝路線：

 

　　1）一(yi)個(ge)化(hua)合(he)物(wu)往(wang)往(wang)可(ke)以(yi)用(yong)不(bu)同(tong)的(de)路(lu)線(xian)和(he)方(fang)法(fa)合(he)成(cheng)，實(shi)驗(yan)室(shi)最(zui)初(chu)采(cai)用(yong)的(de)路(lu)線(xian)和(he)方(fang)法(fa)不(bu)一(yi)定(ding)是(shi)最(zui)佳(jia)者(zhe)
，當(dang)時(shi)對(dui)反(fan)應(ying)條(tiao)件(jian)
，儀(yi)器(qi)設(she)備(bei)，原(yuan)材(cai)料(liao)來(lai)源(yuan)等(deng)考(kao)察(cha)不(bu)多(duo)
，對(dui)產(chan)率(lv)也(ye)不(bu)作(zuo)過(guo)高(gao)要(yao)求(qiu)
，但(dan)這(zhe)些(xie)對(dui)工(gong)業(ye)生(sheng)產(chan)卻(que)十(shi)分(fen)重(zhong)要(yao)，應(ying)通(tong)過(guo)小(xiao)試(shi)研(yan)究(jiu)改(gai)掉(diao)那(na)些(xie)不(bu)符(fu)合(he)工(gong)業(ye)生(sheng)產(chan)的(de)合(he)成(cheng)步(bu)驟(zhou)和(he)方(fang)法(fa)。

 

　　一條比較成熟的合成工藝路線應該是：合成步驟短
，總產率高，設備技術條件和工藝流程簡單，原材料來源充裕而且便宜。

 

　　2）用工業級原料代替化學試劑

 

　　shiyanshixiaolianghechengshi，changyongshijiguigedeyuanliaoherongji，bujinjiageanggui，yebukenengyoudalianggongying。daguimoshengchanyingjinliangcaiyonghuagongyuanliaohegongyejirongji。xiaoshijieduanyingtanming，yonggongyejiyuanliaoherongjiduifanyingyouwuganrao，duichanpindechanlvhezhiliangyouwuyingxiang。tongguoxiaoshiyanjiuzhaochushiheyuyonggongyejiyuanliaoshengchandezuijiafanyingtiaojianhechulifangfa
，dadaojialian、優質和高產。

 

　　3）原料和溶劑的回收套用

 

　　hechengfanyingyibanyaoyongdaliangrongji
，duoshuqingkuangxiafanyingqianhourongjimeiyoumingxianbianhua，kezhijiehuishoutaoyong。youshirongjizhongkenenghanyoufanyingfuchanwu，fanyingbuwanquandeshengyuyuanliao，huifaxingzazhi，huorongjidenongdugaibian
，yingtongguoxiaoshiyanjiuzhaochuhuishouchulidebanfa，bingyishujushuoming，yonghuishoudeyuanliaoherongjibuyingxiangchanpindezhiliang。yuanliaoherongjidehuishoutaoyong
，bujinnengjiangdichengben，erqieyouliyusanfeichulihehuanjingweisheng。

 

　　4）安全生產和環境衛生

 

　　安全對工業生產至關重要

，應通過小試研究盡量去掉有毒物質和有害氣體參加的合成反應

；避免采用易燃
、易yi爆bao的de危wei險xian操cao作zuo，實shi屬shu必bi要yao，一yi時shi又you不bu能neng解jie決jue，應ying找zhao出chu相xiang應ying的de防fang護hu措cuo施shi。盡jin量liang不bu用yong毒du性xing大da的de有you機ji溶rong劑ji，尋xun找zhao性xing質zhi相xiang似si而er毒du性xing小xiao的de溶rong劑ji代dai替ti。

 

　　藥物生產的特點之一是原材料品種多，用量大，化學反應複雜，常產生大量的廢氣
、廢渣和廢物，處理不好，將嚴重影響環境保護
，造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮
，並提出處理的建議。

 

　　3

、中試生產階段：

 

　　中zhong試shi生sheng產chan是shi從cong實shi驗yan室shi過guo渡du到dao工gong業ye生sheng產chan必bi有you可ke少shao的de重zhong要yao環huan節jie
，是shi二er者zhe之zhi間jian的de橋qiao粱liang。中zhong試shi生sheng產chan是shi小xiao試shi的de擴kuo大da

，是shi工gong業ye生sheng產chan的de縮suo影ying，應ying在zai工gong廠chang或huo專zhuan門men的de中zhong試shi車che間jian進jin行xing。中zhong試shi生sheng產chan的de主zhu要yao任ren務wu是shi：

 

　　1）考核小試提供的合成工藝路線，在工藝條件
、設備、原材料等方麵是否有特殊要求
，是否適合於工業生產。

 

　　2）驗證小試提供的合成工藝路線，是否成熟、合理

，主要經濟技術指標是否接近生產要求。

 

　　3）在放大中試研究過程中，進一步考核和完善工藝路線，對每一反應步驟和單元操作，均應取得基本穩定的數據。

 

　　4）根據中試研究的結果製訂或修訂中間體和成品的質量標準，以及分析鑒定方法。

 

　　5）製備中間體及成品的批次一般不少於3~5批
，以便積累數據，完善中試生產資料。

 

　　6）根據原材料
、動力消耗和工時等，初步進行經濟技術指標的核算，提出生產成本。

 

　　7）對各步物料進行步規劃，提出回收套用和三廢處理的措施。

 

　　8）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規程，安全操作要求及製度。

 

　　4、天然藥物有效單體的實驗研究，小試研究和中試生產基本與合成藥物相似
，隻是用提取、分離
、純化等工序代替各步化學合成反應。

 

　　中試生產的原料藥供臨床試驗

，屬於人用藥物。中試生產的一切活動要符合《藥品生產質量管理規範》（GMP），產品的質量和純度要達到藥用標準。美國FDA規定，在新藥申請（NDA）時要提供原料藥中試生產（或今後大規模生產）的資料。

 

五

、設備的選擇工工藝管理的設計

 

　　1

、根據小試的結果


，在多功能、中試車間，對設備進行選擇，首先應考慮設備容量是否適宜，設備材質、管路材質與工藝介質的適應性，是否耐腐蝕
，加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。

 

　　2

、物料輸送的方法（投料
、出料
、各步之間的流轉），如何防止跑料
、凝固和堵塞等。

 

　　3、物料的計量和加料的方法，如滴加如何有效控製
？

 

　　4、反應有無氣體生成？會否衝料
？如有必要，應加氣液分離器，安裝回流管。

 

　　5
、離心，壓濾等分離條件是否滿足？

 

　　根據以上情況和其他工藝要求，對設備
，管路進行適應性改造。

 

六、投料前準備

 

　　1、對設備
，尤其是新安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏工作，要結合清洗工作進行聯動試車，以確保投料後不用再動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保溫。

 

　　2
、做好設備的清洗和清場工作，確保不讓雜物帶入反應體係，防止產生交叉汙染和確保有序的工作。

 

　　3、根據工藝要求和試驗的需要核定投料係數，計算投料量做到原材料配套領用，質量合格，標誌清楚，分類定置安放。

 

　　4
、計劃和準備好中間體的盛放器具和堆放場所。

 

　　5、生產條件的檢查：蒸汽、油浴
、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手試一下閥門開啟後的前後溫差），閥門開關是否符合要求。

 

　　6、wuliaoshifoujunxiang，jiaobanshifouzuyishitamenhunhejunyun，gutishifouchenjizaidifaaochu
，youqiguticuihuajihuonanrongyuanliaodechenji，ruhecaiqubimianchenjidecuoshi。

 

　　7、各種儀表是否正常？估計整個過程（物料淺滿發生變化和投料偏少時）溫度計是否能插到物料裏。

 

　　8
、寫好操作規程和安全規程。

 

　　9
、對職工進行培訓，工藝培訓（尤其要講清楚控製指標和要點，違犯操作規程的危害和管道走向，閥門的進出控製，落實超出控製指標和突發事件的應急措施）。進行安全培訓和勞動保護培訓。

 

　　10、明確項目的責任人，組織好班次
，骨幹力量安排好跟班
，明確職工與骨幹與上級領導之間夜間溝通聯絡方法。

 

　　11

、做好應急措施預案和必要的準備工作。

 

七、中試放大與生產工藝規程

 

　　中試放大的目的是驗證
、複審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數據，以及物質量和消耗等。

 

　　（一）中試放大的研究內容

 

　　1
、概述

 

　　工藝過程―在生產過程中凡直接關係到化學合成反應或生物合成途徑的次序、條件（配料比、溫度
、反應時間、攪拌方式、後處理方法和精製條件等）統稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。

 

　　2、中試放大的重要性和形狀

 

　　當化學製藥工藝研究的實驗室工藝完成後
，即藥品工藝路線經論證確定後，一般都需要經過一個比小型試驗規模放大50~100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規模裝置中各部反應條件變化規律，並解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題。

 

　　新藥開發中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小
，療程長短
，通常需要2~10kg數量
，這是一般實驗室條件所難以完成的。

 

　　確定工藝路線後，每步化學合成反應或生物合成反應不會因小試、中試放大和大型生產條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。

 

　　中試放大的方法有經驗放大法
、相似放大法和數學模擬放大法。

 

　　1）經驗放大法―主要憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中
，中試放大主要采用經驗放大法，也是化工研究中的主要方法。

 

　　2）相似放大法―主要應用相似理論進行放大。使用於物理過程，有一定局限性。

 

　　3）（非線性）數學模擬放大法―應用計算機技術的放大法，它是今後發展的主要方向。（數字工廠）

 

　　3
、中試放大的研究

 

　　1）生產工藝路線的複審

 

　　一(yi)般(ban)情(qing)況(kuang)下(xia)，單(dan)元(yuan)反(fan)應(ying)的(de)方(fang)法(fa)和(he)生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)路(lu)線(xian)應(ying)在(zai)實(shi)驗(yan)室(shi)階(jie)段(duan)就(jiu)基(ji)本(ben)選(xuan)定(ding)。在(zai)中(zhong)試(shi)放(fang)大(da)階(jie)段(duan)
，隻(zhi)是(shi)確(que)定(ding)具(ju)體(ti)工(gong)藝(yi)操(cao)作(zuo)和(he)條(tiao)件(jian)以(yi)適(shi)應(ying)工(gong)業(ye)生(sheng)產(chan)。但(dan)是(shi)當(dang)選(xuan)定(ding)的(de)工(gong)藝(yi)路(lu)線(xian)和(he)工(gong)藝(yi)過(guo)程(cheng)，在(zai)中(zhong)試(shi)放(fang)大(da)時(shi)暴(bao)露(lu)出(chu)難(nan)以(yi)克(ke)服(fu)的(de)重(zhong)大(da)問(wen)題(ti)時(shi)
，就(jiu)需(xu)要(yao)複(fu)審(shen)實(shi)驗(yan)室(shi)工(gong)藝(yi)路(lu)線(xian)
，修(xiu)正(zheng)其(qi)工(gong)藝(yi)過(guo)程(cheng)。

 

　　2）設備材質與型式的選擇

 

　　開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式
，並考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。

 

　　3）攪拌器型式與攪拌速度的考查

 

　　藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。

 

　　在實驗室中由於物料體積較小，攪拌效率好，傳熱

、傳chuan質zhi的de問wen題ti表biao現xian不bu明ming顯xian，但dan是shi在zai中zhong試shi放fang大da時shi
，由you於yu攪jiao拌ban效xiao率lv的de影ying響xiang

，傳chuan熱re
，傳chuan質zhi的de問wen題ti就jiu突tu出chu地di暴bao露lu出chu來lai。因yin此ci，中zhong試shi放fang大da時shi必bi須xu根gen據ju物wu料liao性xing質zhi和he反fan應ying特te點dian注zhu意yi研yan究jiu攪jiao拌ban器qi的de型xing式shi
，考kao察cha攪jiao拌ban速su度du對dui反fan應ying規gui律lv的de影ying響xiang，特te別bie是shi在zai固gu－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

 

　　4）反應條件的進一步研究

 

　　實shi驗yan室shi階jie段duan獲huo得de的de最zui佳jia反fan應ying條tiao件jian不bu一yi定ding能neng符fu合he中zhong試shi放fang大da要yao求qiu。應ying該gai就jiu其qi中zhong的de主zhu要yao的de影ying響xiang因yin素su
，如ru放fang熱re反fan應ying中zhong的de加jia料liao速su度du，反fan應ying罐guan的de傳chuan熱re麵mian積ji與yu傳chuan熱re係xi數shu
，以yi及ji製zhi冷leng劑ji等deng因yin素su進jin行xing深shen入ru的de試shi驗yan研yan究jiu
，掌zhang握wo它ta們men在zai中zhong試shi裝zhuang置zhi中zhong的de變bian化hua規gui律lv，以yi得de到dao更geng合he適shi的de反fan應ying條tiao件jian。

 

　　5）工藝流程與操作方法的確定

 

　　在中試放大階段由於處理物料增加，因而又必要考慮使反應與後處理的操作方法如何適應工業生產的要求，特別要注意縮短工序

、簡化操作。

 

　　6）原輔材料和中間體的質量控製

 

　　①原輔材料、中間體的物理性質和化工參數的測定。

 

　　②原輔材料、中間體質量標準的製定。

 

　　（二）物料衡算

 

　　物(wu)料(liao)衡(heng)算(suan)是(shi)化(hua)工(gong)計(ji)算(suan)中(zhong)最(zui)基(ji)本(ben)，也(ye)是(shi)最(zui)重(zhong)要(yao)的(de)內(nei)容(rong)之(zhi)一(yi)。它(ta)也(ye)是(shi)能(neng)量(liang)衡(heng)算(suan)的(de)基(ji)礎(chu)。通(tong)過(guo)物(wu)料(liao)衡(heng)算(suan)，可(ke)深(shen)入(ru)分(fen)析(xi)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)
，對(dui)生(sheng)產(chan)全(quan)過(guo)程(cheng)有(you)定(ding)量(liang)了(le)解(jie)，就(jiu)可(ke)以(yi)知(zhi)道(dao)原(yuan)料(liao)消(xiao)耗(hao)定(ding)額(e)
，揭(jie)示(shi)物(wu)料(liao)利(li)用(yong)情(qing)況(kuang)
；了解產品收率是否達到最佳數值
，設備生產能力還有多大潛力；各設備生產能力是否匹配等。

 

　　（1）物料衡算的理論基礎

 

　　物料衡算―是研究某一個體係內進、出(chu)物(wu)料(liao)及(ji)組(zu)成(cheng)的(de)變(bian)化(hua)，即(ji)物(wu)料(liao)平(ping)衡(heng)。所(suo)謂(wei)體(ti)係(xi)就(jiu)是(shi)物(wu)料(liao)衡(heng)算(suan)的(de)範(fan)圍(wei)，可(ke)以(yi)是(shi)一(yi)個(ge)設(she)備(bei)或(huo)多(duo)個(ge)設(she)備(bei)，可(ke)以(yi)是(shi)一(yi)個(ge)單(dan)元(yuan)操(cao)作(zuo)或(huo)整(zheng)個(ge)化(hua)工(gong)過(guo)程(cheng)。

 

　　物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：

 

　　進入反應器的物料量－流出反應器的物料量－反應器中的轉化量＝反應器中的積累量

 

　　在化學反應係統中，物質的轉化服從化學反應規律，可以根據化學反應方程式求出物質轉化的定量關係。

 

　　（2）確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間

 

　　1）物料衡算的基準

 

　　通常采用的基準有：①以每批操作為基準，適用於間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學製藥產品的生產間歇操作居多。②以單位時間為基準
，適用於連續操作設備的物料衡算。

 

　　2）以每公斤產品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。

 

　　3）每年設備操作時間：車間每年設備正常開工生產的天數一般以330天計算，其中餘下的36天作為車間檢修時間。

 

　　（3）收集有關計算數據和物料衡算步驟

 

　　1）收集有關計算數據：反應物的配料比
，原輔材料、半成品、成品及副產品等的濃度

、純度或組成，車間總產率，階段產率，轉化率。

 

　　2）轉化率：對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。

 

　　3）選擇性：各種主、副產物中，主產物所占分率。

 

　　例：甲氧苄氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應製備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸 ① 25.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg
，生成三甲氧苯甲酸 ② 24.0kg，求選擇性和收率。

 

　　（4）車間總收率：

 

　　車間總收率為各個工序收率的乘積。

 

　　（5）物料計算的步驟

 

　　1）收集合計算所必需的基本數據。

 

　　2）列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據給定條件畫出流程簡圖。

 

　　3）選擇物料計算的基準。

 

　　4）進行物料衡算

 

　　5）列出物料平衡表：①輸入與輸出的物料平衡表
；②三廢排量表；③計算原輔材料消耗定額（kg）。

 

　　（三）生產工藝規程

 

　　化工人必學：何為溶液結晶？結晶器的工作原理？

 

　　一個藥物可以采用幾種不同的生產工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經濟又最能保證產品重量的。人們把這種生產工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產工藝規程。

 

　　生產工藝規程是指導生產的重要文件
，也是組織管理生產的基本依據；更是工廠企業的核心機密。先進的生產工藝規程是工程技術人員、崗位工人和企業管理人員的集體創造，屬於知識產權的範疇，要積極組織申報專利，以保護發明者和企業的合法利益。

 

　　（1）生產工藝規程的主要作用：

 

　　①生產工藝規程是組織工業生產的指導性文件，生產的計劃
、調度隻有根據生產工藝規程安排
，才能保持各個生產環節之間的相互協調

，才能按計劃完成任務。

 

　　②生產工藝規程也是生產準備工作的依據。

 

　　③生產工藝規程又是新建和擴建生產車間或工廠的基本技術條件。

 

　　（2）製訂生產工藝規程的原始資料和基本內容

 

　　製定生產工藝規程，需要下列原始資料和包括的基本內容：

 

　　1）產品介紹：敘述產品規格
、藥理作用等，包括名稱（商品名、化學名、英文名）；化學結構式，分子式、分子量；性狀(物化性質)；質量標準及檢驗方法（鑒別方法

，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等）；藥理作用、毒副作用（不良反應）、用途（適應症

、用法）；包裝與貯存。

 

　　2）化學反應過程：按化學合成或生物合成
，分工序寫出主反應
、副反應
、輔助反應（如催化劑的製備、副產物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控製方法和快速化驗方法。

 

　　3）生產工藝流程：以生產工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和
、精製等物理化學過程加以描述。

 

　　4）設備一覽表：崗位名稱，設備名稱，規格，數量（容積、性能）
，材質
，電機容量等。

 

　　5）設備流程和設備檢修：設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產過程中各設備的銜接關係。

 

　　6）操作工時與生產周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間。

 

　　7）原輔材料和中間體的質量標準：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規格項目瞪列表。

 

　　8）生產工藝過程：配料比；工藝操作
；主要工藝條件及其說明

；生產過程中的中間體及其理化性質和反應終點控製；後處理方法及收率等。

 

　　9）生產技術經濟指標：生產能力（年
，月）；中間體、成品收率，分步收率和產品總收率，收率計算方法；勞動生產率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。

 

　　10）技術安全與防火
、防爆

 

　　11）主要設備的使用與安全注意事項

 

　　12）成品
、中間體、原料檢驗方法

 

　　13）資源綜合利用和三廢處理

 

　　14）附錄（有關常數及計算公式等）

 

八、生產過程注意事項

 

　　1
、嚴格按操作規程、安全規程操作，不能隨意更改。如發現新問題需更改

，必須有充分的小試作基礎。

 

　　2、嚴格控製反應條件如溫度，PH值等，萬一超標應及時進行處理（小試就應考慮到，小試應做過破壞性試驗
，找出處理辦法）

 

　　3、注意中試，試生產溫度計的傳熱敏感度與小試不一樣
，溫度變化存在滯後性，應提前預計到這一點進行有關操作。

 

　　4、真空係統出現漏氣如何檢查和應急處理，尤其在高溫情況下，應及時采取應急措施。

 

　　5、突發停電
，停汽，停水，停冷凍鹽水應立刻分別采取必要的應急措施（必要時配備和啟用備用電源
，N2保護等）

 

　　6
、注意生產中的放大效應，一般應逐步放大

，不能單考慮進度，否則“欲速而不達”，要循序漸進。

 

　　7、由於不可預計因素和放大效應的存在，對單批投料量必須進行控製，實行分級審批製度。

 

　　8、duifanyingguochengzhongdexianxiangjinxingrenzhendezaixideguancha，jishijihaojilu，bingjishifenxichuxiandexianxiang
，yaozuohaoxiaoshidexiandaohuogenzongyanzhenggongzuo。gexiangguanrenyuanbixuyougaodudezerenxin
，miqieguanzhuzhenggeshengchanguochengdeqingkuang
，jishicaiqucuoshijiejuechuxiandewenti。

 

　　9、每一步驟的終點如何判斷要有明確的指標和方法，每一步進行嚴格控製
，可與反應中出現的現象綜合起來判斷。

 

　　10
、正確選擇後處理方法。進行萃取、結晶和重結晶等單元操作，在選擇萃取劑和溶劑時
，正確運用“相似相溶”原則來考慮雜質、chanwuderongjiedu。xuanzerongjishiyidingyaozaikaolvgongyideshiyongxingdetongshi，yaokaolvjingjixinghekexingxing，rujiage
，duxingjishifoukehuishouheyihuishoudeng。xiaoshijinxinghouchulishijiuyingkaolvdaozhejifangmian。

 

九
、安全問題

 

　　1、充分的小試是中試和試生產成功的保證

，小試多化力氣，多設想各方麵在中試、生產時的實施方法和可操作性
，考慮得越仔細，越周到，中試
、試生產就會越順利，不會出現生產事故和安全事故。

 

　　2、jigaidonghuodeanquanshianquangongzuodeguanjian

，youyuduoxiangmuzaitongyichejian，zhegexiangmuzaijigai，qitaxiangmuzaishengchan，huotongyixitongzhongqianyichanpinshengchanguo，xiangaichanlingyichanpin
，huoyouyumouyiwentiweishixiankaolvdaozhongtujinxingjigai。

 

　　不(bu)管(guan)哪(na)種(zhong)情(qing)況(kuang)，凡(fan)能(neng)移(yi)到(dao)車(che)間(jian)外(wai)進(jin)行(xing)動(dong)火(huo)的(de)一(yi)定(ding)要(yao)拆(chai)出(chu)去(qu)動(dong)火(huo)
，盡(jin)量(liang)避(bi)免(mian)在(zai)車(che)間(jian)內(nei)動(dong)火(huo)，不(bu)得(de)已(yi)必(bi)須(xu)在(zai)車(che)間(jian)內(nei)動(dong)火(huo)的(de)，必(bi)須(xu)做(zuo)好(hao)清(qing)洗(xi)和(he)隔(ge)離(li)工(gong)作(zuo)（包括設備，容器，管道），不能留下死角，要嚴格動火製度。

 

　　3、職工培訓和嚴格遵守規章製度和操作規程是安全工作的重點。

 

　　4、職責分工要明確，投料前應填寫“中試試生產項目情況一覽表“明確責任人，相互要及時溝通
，要有嚴格的製度和高度的責任心，骨幹力量要跟班，有情況應及時采取應對措施。

 

　　5

、事先應預計到可能出現的安全問題，環保問題和勞動保護問題，並采取相應措施。