FDA 檢查官按原料藥的生產順序從原料到成品包裝及出廠的順序來進行檢查， FDA 對工藝過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證（ Validation ）非常重視。

    FDA 在對企業進行檢查時對影響產品質量的關鍵工藝控製、防止交叉汙染措施
、工藝驗證、清潔方法
、設備驗證、變更控製、水
、環境、檢驗以及檢驗方法驗證等非常重視。

    FDA 對企業現場檢查的重點以下幾個方麵：

    1. 對原料藥的原材料的質量控製與管理極為重視

    其中包括原材料入庫
、堆垛、標記及標簽、檢驗及發放的製度、庫房的倉儲條件。

    2. 原料藥生產工藝

    通常重點檢查生產關鍵中間體的第一次反應的步驟，對於非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。

    3. 驗證

    FDA 從 1991 年起決定要對生產工藝進行驗證，凡未進行過工藝驗證的廠家， FDA yaoqiangtiaojinxinggongyiyanzhengdejianzha，duiyuyigexinchanpin，congzhongshijieduanqiyingjianliqiwanzhengdeyanzhengtixizhidaofangdadaogongyeguimo，duiyicaiyongduoniandeshengchangongyizeyingzuoyicihuiguxingdeyanzheng，shengchangongyiyanzhengyibanbushiyonghengxingde，fanyoubiandong（工藝
、設備、原材料、質量標準檢驗方法），應重新進行驗證。

    4. 對生產設備諸如發酵罐

、種子罐、結晶罐、反應罐、離心機
、幹燥器、混合器的清洗規程均應經過驗證，在交叉使用設備生產不同的產品時尤為重要。

    5. 供gong出chu口kou美mei國guo的de成cheng品pin批pi量liang對dui於yu一yi般ban的de美mei國guo終zhong端duan用yong戶hu來lai說shuo批pi量liang較jiao大da為wei好hao，這zhe樣yang可ke以yi減jian少shao批pi檢jian驗yan所suo需xu的de成cheng本ben。但dan是shi批pi的de劃hua分fen一yi定ding要yao能neng達da到dao均jun質zhi性xing，而er且qie要yao對dui均jun質zhi性xing進jin行xing驗yan證zheng，包bao括kuo每mei一yi桶tong、每一機等。

    FDA 對(dui)工(gong)廠(chang)的(de)生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)用(yong)水(shui)等(deng)均(jun)要(yao)求(qiu)提(ti)供(gong)質(zhi)量(liang)標(biao)準(zhun)及(ji)檢(jian)驗(yan)結(jie)果(guo)的(de)資(zi)料(liao)。對(dui)製(zhi)劑(ji)用(yong)水(shui)的(de)要(yao)求(qiu)比(bi)對(dui)原(yuan)料(liao)藥(yao)的(de)要(yao)求(qiu)更(geng)為(wei)嚴(yan)格(ge)，每(mei)月(yue)每(mei)季(ji)每(mei)年(nian)要(yao)作(zuo)趨(qu)勢(shi)分(fen)析(xi)。

    6. 對原料藥的包裝容器上的標簽應與對製劑藥的要求一樣進行嚴格的控製。

    7. 對生產上的每一道工序及崗位的操作過程
，倉庫的成品及原材料管理，質量控製及質量保證的操作及管理等的標準操作規程。

    8. FDA 非常重視對生產記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發放、生產工藝過程的控製
、成品的質量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄， FDA 官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄
，批記錄的真實性與完整性能具體體現工廠的 GMP 管理的水平。

    9. 生產設備包括生產車間及質檢等部門的房屋建築結構、生產線的係列設備

、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等。 FDA 均要求申報廠家在 DMF 文件中作詳細的描述。 FDA 官員隻擇重點進行檢查。

    10. 凡屬於生產所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應製定校正的規程及周期並應有完整的校正記錄。無論自校或委外校都要保存記錄
，並要有資質證明。

 
   11. FDA renweizaiyuanliaochangzhonghuayanshiyanshideguanlizuizhongyao。duichanpindezazhizhuangkuangbulejie，zegaishengchangongyijiubunengjinxingchongfenyanzheng，yebunengduigaigongyidebianhuajinxingpinggu，zai DMF 中工廠應對此作出敘述。

    12. FDA 對工藝過程控製的要求是過程管製的分析
，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。

    13. FDA 要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個規定的有效期
，並且有一套完整的產品穩定性試驗的規程及正確的實施。在 DMF 中對此要加以描述
，並提供實例及數據。

    14. FDA 要求所有≥ 0.1% 的雜質必須要有確定的名稱和結構。

    15. 雜質檢查要求使用二級管矩陣檢測器
，要求檢查雜質的純度。

    16. 對分析方法的驗證特別嚴格，必須按 ICH Q7A 中規定的驗證方法進行驗證。在具體檢驗樣品時做 HPLC 方法係統適應性必須進樣 5 次
，測定 RSD 標準。

    17. 要求對微生物超淨工作台每年重新鑒定一次
，按照超淨工作台的參數來判定是否符合要求。

    18. 要求對菌種的傳代次數作出規定
，一般不超過 5 次。

    需要承諾繼續進行試驗
，當有結果時，提交相關部門。

    按照美國聯邦法規（Code of Federal Regulations）的要求任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規的管製。FDA對從國外進口的製劑藥或原料藥不僅要求該產品的質量符合USP的標準，而且要實施對生產現場的cGMP符合性檢查。cGMP規範在美國聯邦法規的第210及第211條中有具體的規定。FDA檢查官是分地區的，國內各地區檢查也兼國外檢查官

，每個FDA的管轄區都有一個原料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠家每兩年檢查一次
，由各轄區安排檢查計劃。

    美國GMP的一個特點是時間性和動態性，它強調是現行的GMP
，即cGMP，還有一個顯著的特點是
，生產、質控和物流的全過程以及設施設備都必須驗證。美國GMP還具有可追溯性和說明性
，也正因如此
，通常認為美國的GMP法規是世界上最為嚴格的。實際上

，FDA 對中國原料藥廠家的要求雖然很嚴格, 但並不象想象的那樣苛刻。FDA官員對現場檢查是很嚴肅, 但並很不挑剔。這正是許多的國內廠家通過了FDA批準的原因。

    FDA檢查官按原料藥的生產工藝順序從進廠接收原料到成品包裝出廠的順序來進行檢查，FDA官員的檢查既是全麵的又是有重點的
，通常對工藝過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證（Validation）結果很重視。FDA認ren為wei生sheng產chan工gong藝yi的de驗yan證zheng是shi藥yao品pin質zhi量liang得de以yi保bao證zheng的de基ji本ben條tiao件jian，凡fan未wei經jing驗yan證zheng的de工gong藝yi

，原yuan則ze上shang不bu能neng進jin行xing正zheng式shi生sheng產chan。對dui於yu一yi個ge新xin產chan品pin

，從cong中zhong試shi階jie段duan起qi應ying建jian立li起qi完wan整zheng的de驗yan證zheng體ti係xi直zhi到dao放fang大da到dao工gong業ye規gui模mo，對dui已yi采cai用yong多duo年nian的de生sheng產chan工gong藝yi則ze應ying作zuo一yi次ci回hui顧gu性xing的de驗yan證zheng，生sheng產chan工gong藝yi驗yan證zheng一yi般ban不bu是shi永yong恒heng性xing的de
，凡fan有you變bian動dong
，應ying重zhong新xin進jin行xing驗yan證zheng。另ling外wai, 生產上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料的入庫、檢驗及發放、質量控製及質量保證的操作及管理等都要有標準操作規程（SOP）。

    美國FDA的現場檢查嚴格但不苛刻，隻要認真準備，我國的企業完全有能力通過美國的GMP現場檢查並獲得FDA批準，從而使自己的產品打入美國市場。當然，成功通過FDA的批準有賴於各方努力，也就是企業所具備的實力和紮實的工作，嚴謹科學的工作程序和質量保證體係。

    按照美國聯邦法規(Code of Federal Regulations)的要求，任何進入美國市場的藥品都需要接受FDA有關法規的管製。FDA對從國外進口的製劑藥或原料藥不僅要求該產品的質量符合USP的標準，而且要實施對生產現場的cGMP符合性檢查。cGMP規範在美國聯邦法規的第210及第211條中有具體的規定。FDA檢查官是分地區的，國內各地區檢查也兼國外檢查官
，每個FDA的管轄區都有一個原料藥生產廠家的名單，一般對藥物生產廠家每2年檢查一次，由各轄區安排檢查計劃。

    FDA檢查的主要內容：

    (1)FDA檢查官按原料藥的生產順序從原料到成品包裝及出廠的順序進行檢查，FDA對工藝過程中的一些關鍵步驟的操作條件、方法及設備進行的驗證(Validation)非常重視。

    (2)FDA檢查官對原料藥的原材料的質量控製與管理極為重視，其中包括原材料入庫、堆垛、標記及標簽
、檢驗及發放的製度。

    (3)原料藥生產工藝範圍極廣，通常FDA官員重點檢查生產關鍵中間體的第一次反應的步驟
，對於非合成藥物，則重點放在藥物的分離與提取的第一步上。

    (4)FDA從1991年起決定要對生產工藝進行驗證，凡未進行過工藝驗證的廠家
，FDAyaoqiangtiaojinxinggongyiyanzhengdejianzha，duiyuyigexinchanpin，congzhongshijieduanqiyingjianliqiwanzhengdeyanzhengtixizhidaofangdagongyeguimo
，duiyicaiyongduoniandeshengchangongyizeyingzuoyicihuiguxingdeyanzheng，shengchangongyiyanzhengyibanbushiyonghengxingde，fanyoubiandong
，yingzhongxinjinxingyanzheng。

    (5)對生產設備諸如發酵罐、種子罐、結晶罐、反應罐
、離心機、幹燥器、混合器的清洗規程均應經過驗證，在交叉使用設備生產不同的產品時尤為重要。

    (6)供出口美國的成品批量對於一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗所需的成本。

    (7)FDA對工廠的生產工藝用水等均要求提供質量標準及檢驗結果的資料。對製劑用水的要求比對原料藥的要求更為嚴格。

    (8)對原料藥的包裝容器上的標簽應與對製劑藥的要求一樣進行嚴格的控製。

    (9)對生產上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質量控製及質量保證的操作及管理等的標準操作規程。

    (10)FDA非常重視對生產記錄的檢查，對原材料的入庫、檢驗及發放、生產工藝過程的控製、成品的質量檢驗以及各項重點項目的驗證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，FDA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實性與完整性能具體體現工廠的GMP管理的水平。

    (11)生產設備包括生產車間及質檢等部門的房屋建築結構、生產線的係列設備、水
、電
、汽及壓縮空氣等的附屬設施，設備的布局等。FDA均要求申報廠家在DMF文件中作詳細的描述。FDA官員隻擇重點進行檢查。

    (12)凡屬於生產所用的需要定期加以校正的衡器
、儀器等均應製訂校正的規程及周期並應有完整的校正記錄。

    (13)FDA認為在原料藥廠中沒有比化驗實驗室的管理更為重要的了。在有些方麵，它對原料藥比製劑更為重要。FDA認為對產品的雜質狀況不了解，則該生產工藝就不能進行充分驗證

，也不能對該工藝的變化進行評估，在DMF中工廠應對此作出敘述。

    (14)FDA對工藝過程控製的要求是這些過程管製的分析，操作應由稱職的人員采用完整的分析儀器來進行。

    (15)FDA要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個規定的有效期，並且有一套完整的產品穩定性試驗的規程及正確的實施。在DMF中對此要加以描述
，並提供實例及數據。

    現場檢查的結論

    FDA 官員對申請企業進行檢查後
，在最後一次檢查通報會上，將存在的問題寫在 483 表（檢查問題清單）中通報給企業。當然此時 FDA 檢查官會讓企業相關人員證實存在問題的客觀性，企業如果認為 483 表的問題與實際情況不符合時可以重新拿出證據證明駁回或修改；如果企業不能拿出證明那麼就要寫在 483 表中。

    在通報存在問題的同時，如果存在的問題不是嚴重警告，他們也可以當場口頭宣布企業通過檢查；如果是嚴重警告，他們也會口頭宣布企業未通過檢查。最終是否通過要以書麵報告為準。