1.前言

    “GMP”是英文Good ManufacturingPractice 的縮寫，中文的意思是藥品生產質量管理規範。建立GMP的宗旨是通過規範化的生產和質量控製，最大限度的降低在藥品生產過程中發生交叉汙染和混淆的危險性，確保藥品均一性、有效性的生產和控製，從而保證藥品的質量[1]。從某種意義上說
，GMP是全麵質量管理在藥品生產中的具體化。

    世界最早的藥品GMP於1962年誕生於美國

，曆經美國FDA的數次修訂和不斷充實完善後
，美國cGMP（Current Good Manufacturing Practices，動態藥品生產管理規範）已成為GMP領域先進技術水平的代表之一
，為全世界用藥安全、有效發揮出越來越大的作用。我國首次頒布法定藥品GMP是在1988年
，至今主要經曆過1992年、1998年、2010年三次修訂，仍待進一步的完善[2]。在我國推行藥品GMP工作的二十多年內
，從引進GMP概念到推行GMP認證，目前已取得了階段性成果。但是由於我國GMP起步晚，出現了許多對GMP生搬硬套的現象，沒有真正的將GMP涵義貫穿於生產和質量管理的實際中。

    筆者在此將中國GMP與美國cGMP規範進行比較分析，旨在找出我國與世界先進生產管理規範之差距，進而提出一些改進建議，以激勵我們在GMP道路上不斷前進。

    2.中美GMP差異分析

    經過查閱最新文獻同時結合筆者的經驗進行分析，總結得到以下幾方麵的差異。

    2.1 內容側重點不同

    盡管國內GMP規範和美國cGMP法規涉及的內容大體上一致，都是針對藥品生產過程中的三要素（硬件係統、軟件係統及人員管理規範），但二者側重點不同。王愷[3]與單國旗[4]都對此做過係統分析。

    2.1.1 硬件係統

    硬件內容包括廠房設施、沒備兩部分。美國cGMP對硬件要求少，但要求具體、詳細
；我國GMP對硬件要求多，具體要求偏少。對於廠房設施的要求，美國cGMP簡單明了、邏輯清晰

，以防止生產汙染為中心
，對廠房的設置、照明
、通風
、管件、汙水和廢料的處理、廠房設施的維護等都作出了具體要求[4]。對於設備的要求，美國cGMP對(dui)於(yu)設(she)備(bei)清(qing)潔(jie)保(bao)養(yang)程(cheng)序(xu)規(gui)定(ding)了(le)詳(xiang)細(xi)的(de)最(zui)低(di)要(yao)求(qiu)，關(guan)於(yu)自(zi)動(dong)化(hua)電(dian)子(zi)設(she)備(bei)的(de)要(yao)求(qiu)較(jiao)多(duo)，另(ling)外(wai)對(dui)注(zhu)射(she)用(yong)藥(yao)品(pin)可(ke)能(neng)用(yong)到(dao)的(de)過(guo)濾(lv)器(qi)也(ye)作(zuo)出(chu)了(le)嚴(yan)格(ge)要(yao)求(qiu)。與(yu)之(zhi)對(dui)比(bi)，我(wo)國(guo)GMP要求不夠具體，而且沒有對於廢棄物排放和廠房維修的要求。

    2.1.2 軟件係統

    美國cGMP很重視軟件管理
，對生產過程中實質性內容及人員要求較多；我國GMP對生產過程中的實質性內容及人員要求相對較少。美國GMP對未檢驗的物料管理、取樣程序

、檢驗程序、已檢驗物料發放和回收、物料盛放容器，以及標簽管理、包裝管理均作了詳細嚴格的要求
，有關於藥品有效期的規定，並且還對進料、設備鑒別、中間體檢驗、生產時間限製
、返工等生產過程的各個環節都作了具體要求。我國GMP規(gui)範(fan)側(ce)重(zhong)於(yu)對(dui)質(zhi)量(liang)控(kong)製(zhi)部(bu)門(men)及(ji)其(qi)職(zhi)責(ze)的(de)要(yao)求(qiu)
，對(dui)於(yu)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)鮮(xian)有(you)實(shi)質(zhi)性(xing)內(nei)容(rong)
，有(you)的(de)是(shi)基(ji)於(yu)文(wen)件(jian)記(ji)錄(lu)性(xing)質(zhi)的(de)控(kong)製(zhi)，而(er)且(qie)對(dui)物(wu)料(liao)的(de)控(kong)製(zhi)僅(jin)提(ti)出(chu)原(yuan)則(ze)性(xing)要(yao)求(qiu)。另(ling)外(wai)，我(wo)國(guo)GMP沒有關於藥品有效期的規定。可見中美GMP規範的在軟件部分差距較大。

    2.1.3 人員管理規範

    員工技能水平的高低直接影響製藥企業藥品質量

，因此中美GMP都對從業人員作了具體要求。從內容上看
，美國cGMP沒有像我國GMP一樣對員工的學曆作出硬性規定，而是要求員工在經過持續的專業培訓後保持對於cGMP規範的熟悉程度，這樣有利於把規範要求貫徹到日常工作中。另外，美國cGMP要求企業聘用的顧問基本都是富有經驗的專家。與其對比
，而我國GMP沒有涉及“顧問”這一角色，對於相關負責人的學曆作出硬性規定。雖然新的《藥品GMP認證檢查評定標準》（2008年1月實施）中增加了培訓項，但並未強調要求持續性培訓。

    2.2 指導文件的詳細程度不同

    在美國cGMP的原則性條款都包含在聯邦法規中的CFR210和211部分中，這些條款一般很難變更和增補。因此

，FDA以行業指南的形式發布了各種不同類型醫藥產品的GMP規範和具體GMP操作的行業規範，如一係列的“Guidance for Industry”文件
，這些不斷增補和修訂的文件統稱為cGMP指導文件。有些行業指南是與新藥研發和藥品注冊相關的指導文件
，如ICH（Q1～Q10）文件，這些文件中也包含了如何進行實驗方法驗證、工藝驗證等與GMP相關的內容
，這些文件都是GMP檢查中需要依從的標準。還有一些指導文件屬於供GMP檢查員參考的檢查指南，如：《製劑生產商現場檢查指南》、《藥品質量控製實驗室檢查指南》、《清潔驗證檢查指南》等。另外
，《實驗室檢查指南》是美國FDA檢查員實施GMP檢查的依據，也是藥品檢驗實驗室管理主要依從的規範，比較係統的規定了實驗室管理的各方麵。

    中國GMP（2010年修訂）的條款過於簡單和概括，缺少對企業在如何依從GMP原則方麵的具體指導和要求[5]。我國目前還沒有對任何特定的GMP操作製訂詳細的指導文件。很多具體的操作，例如設備確認和驗證、工藝驗證
、分析方法驗證

、無菌工藝驗證等，藥品生產企業都缺少詳細的規範依據。導致企業在對藥品檢驗室實行規範管理時“無據可依”
，藥品監管人員檢查時也頗感“無章可循”。

    2.3 檢查形式不同

    美國FDA規定，藥品檢驗實驗室至少每兩年接受一次專門的、綜合性的cGMP檢查[6,7]
，以保證企業按照現行GMP標準管理使其處於良好穩定的狀態。為確保實驗室檢查的效果，美國FDA會組織具備專業知識和豐富經驗的藥檢專家實施現場檢查。美國GMP中規定的檢查方式內容更為全麵細致
，而且關鍵環節重點突出，對生產工藝過程中的一些關鍵環節的具體操作條件
、方法及生產驗證的結果非常重視。

    我國GMP規範中要求檢查的範圍廣，但關鍵環節不夠突出。並且，藥品GMPxianchangjianzhaduishiyanshidejianzhaquefazhenduixing

，jianzhashendubugou。meiyouzhuanmenzhenduishiyanshidejianzhayaoqiu，duishiyanshidejianzhabaohanzaiduizhiliangguanlibumendejianzhazhizhong

，nanyizaixianchangjianzhaguochengzhongdedaozhunquedepandingshiyanshiyunxingshifouheli
、提供的報告是否真實可靠。

    2.4 實施的靈活性不同

    美國cGMP具有一定靈活性，目的是使質量管理更切合實際
，更有利於或方便於生產。例如：各種cGMP指南都明確指出，指南不具有法律強製性，隻是FDA對(dui)藥(yao)品(pin)生(sheng)產(chan)的(de)最(zui)新(xin)的(de)指(zhi)導(dao)思(si)想(xiang)，是(shi)對(dui)藥(yao)品(pin)生(sheng)產(chan)企(qi)業(ye)的(de)建(jian)議(yi)和(he)指(zhi)導(dao)，企(qi)業(ye)可(ke)以(yi)采(cai)用(yong)不(bu)同(tong)於(yu)指(zhi)南(nan)的(de)方(fang)法(fa)
，隻(zhi)要(yao)是(shi)經(jing)過(guo)了(le)充(chong)分(fen)的(de)驗(yan)證(zheng)，有(you)數(shu)據(ju)證(zheng)明(ming)自(zi)己(ji)的(de)方(fang)法(fa)是(shi)正(zheng)確(que)的(de)就(jiu)可(ke)以(yi)采(cai)用(yong)。甚(shen)至(zhi)連(lian)美(mei)國(guo)藥(yao)典(dian)都(dou)不(bu)具(ju)有(you)法(fa)律(lv)效(xiao)力(li)。FDA提倡企業采取新方法和先進技術，如果這些新的方法和技術被證明優於現行GMP標準，就會對其進行評估、建議和修訂，完善現行的GMP標準。GMP修訂旨在反映FDA所堅持的管理規定與企業生產實踐相一致的理念，同時與國際標準接軌。而且，為保持美國GMP理念的先進性、製度的時效性
，美國FDA規定每3年重新修訂一次GMP[8]。

    但是中國GMP
，原則上要求企業必須依據GMP相關法規、中國藥典或法定檢驗方法，一般不得有任何改變。

    3.中國GMP改進建議

    為了縮短與美國cGMP的差距，我國藥品監管部門與製藥企業應聯合起來，共同努力將我們的藥品推出國門走向世界。筆者建議可以從以下幾方麵加以改進。

    3.1 不斷修訂完善GMP

    縱觀美國cGMP的發展史，是一部不斷發展與完善的進步史。既然我國GMP與美國cGMP在軟件控製方麵的差距最大，我們隻有在此方麵加大力度，努力完善。隨著管理科學的發展
、科技的進步
、質量觀念的提升
，GMP的理論和技術也應該不斷完善和創新，以滿足動態化的要求。未來的GMP不能僅僅停留在GMP的條款之上，更加需要注重GMP內涵的體現和建設[9]。隻有深刻理解內涵
，嚴格把握執行原則，不斷提高自身生產管理水平
，才能應對國際化的競爭。

    3.2 將GMP檢查製度化、規範化，提高檢查水平

    抓好GMP跟蹤檢查和認證後的動態監管，加強對藥品生產企業日常的監管工作
，建立GMP全方位動態監管機製
，製訂出切實有效的監管辦法
，規定認證後的隨機監督抽查、有因檢查、跟(gen)蹤(zong)檢(jian)查(zha)內(nei)容(rong)，重(zhong)點(dian)檢(jian)查(zha)認(ren)證(zheng)現(xian)場(chang)檢(jian)查(zha)中(zhong)發(fa)現(xian)的(de)缺(que)陷(xian)項(xiang)的(de)整(zheng)改(gai)情(qing)況(kuang)和(he)藥(yao)品(pin)質(zhi)量(liang)抽(chou)查(zha)中(zhong)發(fa)現(xian)的(de)問(wen)題(ti)
，提(ti)高(gao)企(qi)業(ye)在(zai)日(ri)常(chang)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)中(zhong)的(de)安(an)全(quan)意(yi)識(shi)。

    現階段GMP認證體製在GMP認證檢查過程中受到多方麵的壓力及多種因素製約。應加強GMP檢查員隊伍建設，提高檢查員的業務素質和能力
，熟練掌握和運用GMP認證檢查評定標準，保證藥品GMP認ren證zheng的de公gong平ping性xing和he嚴yan肅su性xing。同tong時shi
，還hai應ying建jian立li企qi業ye評ping價jia機ji製zhi
，開kai展zhan對dui藥yao品pin生sheng產chan企qi業ye監jian督du等deng級ji評ping價jia工gong作zuo，進jin一yi步bu推tui進jin安an全quan信xin用yong體ti係xi建jian設she，強qiang化hua企qi業ye自zi律lv，樹shu立li誠cheng信xin理li念nian。對dui監jian督du等deng級ji高gao、誠信度好的企業可以免於或減少檢查頻次。對監督等級低
，誠信度差的企業實施全麵重點檢查。

    3.3 增強企業自律意識

    一yi個ge有you效xiao的de能neng夠gou降jiang低di生sheng產chan風feng險xian的de質zhi量liang係xi統tong，可ke以yi減jian少shao監jian管guan機ji構gou每mei次ci檢jian查zha的de時shi間jian和he檢jian查zha頻pin率lv。如ru果guo企qi業ye意yi識shi不bu到dao規gui範fan生sheng產chan的de重zhong要yao性xing，隻zhi注zhu意yi到dao眼yan前qian小xiao利li而er忽hu視shi了le企qi業ye的de長chang遠yuan發fa展zhan，則ze就jiu偏pian離li了leGMP的本質。實施GMPguanlishiyixiangchangqiderenwu，duiqiyedeshengcunhefazhanyiyizhongda。qiyeyingmingbaiyiguifanbaozhiliang，yiguifancufazhandehanyi，yingyizilvweizhu
，jianliyouxiaodeneibujiandujizhi
，quebaoyizhidingdeguanlizhidu
、操作文件有效執行，主動並堅持實施GMP管理。

    3.4 加快新技術在GMP實施過程中的應用

    做好GMP認證後，製藥企業軟硬件設施及管理能力得到了提升。但是如果製藥企業不大膽嚐試新的生產工藝

，就不會利於新技術的創新。美國FDA在其GMP中鼓勵企業采用新技術、新工藝、新材料，促進企業在更高的技術水平上發展。我國GMP的de實shi施shi也ye應ying當dang汲ji取qu美mei國guo經jing驗yan

，在zai保bao證zheng藥yao品pin安an全quan有you效xiao的de基ji礎chu上shang

，采cai取qu有you效xiao措cuo施shi，大da力li鼓gu勵li製zhi藥yao企qi業ye進jin行xing有you效xiao的de技ji術shu創chuang新xin，以yi實shi現xian我wo國guo製zhi藥yao工gong業ye的de蓬peng勃bo發fa展zhan。新xin藥yao產chan品pin的de研yan發fa是shi保bao證zheng藥yao品pin生sheng產chan企qi業ye可ke持chi續xu發fa展zhan的de一yi個ge重zhong要yao因yin素su。所suo以yi藥yao企qi必bi須xu加jia大da科ke技ji創chuang新xin力li度du
，隻zhi有you這zhe樣yang才cai能neng更geng好hao的de保bao證zheng企qi業ye的de發fa展zhan。

    3.5 強化質量風險管理意識

    可以借鑒美國實行cGMP過程中實行的風險管理手段。FDA這樣強大的資源配置
，尚且無法對藥品和藥品生產過程的所有方麵進行同等透徹的檢查，更何況正在起步階段的我們。可以借鑒FDA在(zai)監(jian)督(du)工(gong)業(ye)生(sheng)產(chan)時(shi)

，依(yi)據(ju)產(chan)品(pin)與(yu)工(gong)藝(yi)的(de)特(te)點(dian)，通(tong)過(guo)控(kong)製(zhi)關(guan)鍵(jian)的(de)生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)參(can)數(shu)和(he)產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)指(zhi)標(biao)，使(shi)該(gai)產(chan)品(pin)的(de)風(feng)險(xian)性(xing)降(jiang)至(zhi)最(zui)低(di)。質(zhi)量(liang)風(feng)險(xian)管(guan)理(li)的(de)基(ji)本(ben)要(yao)求(qiu)是(shi)，企(qi)業(ye)必(bi)須(xu)根(gen)據(ju)科(ke)學(xue)知(zhi)識(shi)和(he)經(jing)驗(yan)對(dui)藥(yao)品(pin)整(zheng)個(ge)生(sheng)命(ming)周(zhou)期(qi)進(jin)行(xing)評(ping)估(gu)，並(bing)最(zui)終(zhong)與(yu)保(bao)護(hu)患(huan)者(zhe)目(mu)標(biao)相(xiang)關(guan)聯(lian)，質(zhi)量(liang)風(feng)險(xian)管(guan)理(li)過(guo)程(cheng)中(zhong)
，企(qi)業(ye)努(nu)力(li)的(de)程(cheng)度(du)
、形式和文件應與風險的級別相適應[10]。風險管理是持續過程。尤其對具有保障人民用藥安全責任的醫藥行業來說，風險管理應從藥品研發開始貫穿於藥品生產、銷售周期。在未來

，加強和提高我國藥品行業的風險管理意識勢在必行。這一點在我國新修訂的2010年版GMP中有了很好體現
，引入了風險管理。

    3.6 強化監管隊伍建設，促進部門間協調

    隨著我國醫藥經濟的快速發展，新設備
、新工藝、新xin材cai料liao不bu斷duan湧yong現xian，不bu少shao品pin種zhong在zai原yuan有you注zhu冊ce工gong藝yi的de基ji礎chu上shang進jin行xing了le改gai進jin及ji變bian更geng
，但dan是shi通tong常chang監jian管guan還hai是shi會hui滯zhi後hou於yu生sheng產chan技ji術shu的de發fa展zhan。這zhe就jiu對dui監jian管guan隊dui伍wu提ti出chu了le更geng高gao的de要yao求qiu，應ying在zai深shen入ru研yan究jiu的de基ji礎chu上shang

，本ben著zhe實shi事shi求qiu是shi的de原yuan則ze，科ke學xue評ping價jia不bu同tong劑ji型xing、不同工藝的風險程度，根據不同的劑型分級、分類規範審批程序，妥善地解決這些問題。

    GMP認證與監督抽驗等監督手段需要協同，才能將監管部門的職能履行到位。如果認證現場檢查某企業評定結論為“通過”認證，但是其產品卻被國家藥品質量公報上公示抽驗不合格
，這樣的GMP認證結果應該會遭受質疑。GMP現場檢查應該與被檢查企業的上市藥品質量監督動態結果協同起來
，監管部門的認證現場評定與市場監督應該具有協同性
、係統性。

    4.結語

    GMP動態化發展的科學技術不僅體現在充滿活力的文件化的質量管理體係的持續改進與自我完善中，也體現在對GMP各要素的過程方法的科學運用上。因此
，動態的更新GMP標準是GMP發展的必然方向，也是藥品質量管理部門必需去做的一項重要工作。