偏差：是指批準的指令或規定的標準的偏離。是指產品檢驗，生產、包裝或貯存過程中發生的任何偏離批準的規程、處方、質量標準、趨勢、設備或非參數非計劃性差異。偏差可能會影響生產物料的純度、強度、質量、功效或安全性，也可能會影響用於生產、儲藏
、產品分發，及法律法規符合性的，已驗證的設備或工藝。

 

　　偏差管理：是指對比產或檢驗過程中出現的或懷疑存在的可能會影響產品質量的偏差的處理程序。即根據現場、現物、現實、發現問題，查找原因


，製定糾正和預防措施
，並通過PDCA循環
，即計劃---執行---檢驗---chulilaijinxinggaijindehechuangxin。congercujinzuzhidezhenghenengliheyingbiannengli。jianlipianchatiaozhaguanlichengxuyouliyuchanshengpianchapicichanpinjingguotiaozhahoudechuzhengquedechuli
，jishijiuzhengchanshengpianchadeyuanyin
，tongguocaiquyufangcuoshibimianshijiandezaicifasheng。

 

　　偏差分析是通過審核批生產記錄
、檢驗記錄、現場考察、人員詢問等方式
，研究發生偏差的原因，隨之展開實驗室調查
、生產過程調查和相關批次的質量追朔，進行偏差性質的分析和質量造成影響的評估並決定放行與否，同時探索更優化的工藝條件、生產、質量管理流程的過程。

 

　　偏差確認是指根據事先規定的標準程序，對偏差有效性進行確認的過程。在實驗室偏差中即確認為OOS（Out Of Specification）或是OOE（Out Of Expectation），在全麵偏差調查中即確認為生產工藝偏差或是非生產工藝偏差。

 

　　偏差評估是指偏差經過確認後進行調查階段，調查必須是完全的、及時的，不帶有任何偏見，記錄是完整和規範的。

 

　　偏差管理作為一種發現問題、分析問題、解決問題並持續改進質量管理體係的有效手段，對提升質量管理理念
、提高質量改進的執行工具有重大意義。

 

第一、偏差管理的目的

 

　　《藥品生產質量管理規範(2010年修訂)》規定，任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢jian驗yan方fang法fa及ji操cao作zuo規gui程cheng等deng的de情qing況kuang，均jun應ying有you記ji錄lu，並bing立li即ji報bao告gao主zhu管guan人ren員yuan及ji產chan量liang管guan理li部bu門men，應ying有you清qing楚chu的de解jie釋shi或huo說shuo明ming
，重zhong大da偏pian差cha應ying由you質zhi量liang管guan理li部bu門men會hui同tong其qi他ta部bu門men進jin行xing徹che底di調tiao查zha，形xing成cheng調tiao查zha報bao告gao。偏pian差cha調tiao查zha報bao告gao應ying由you質zhi量liang管guan理li部bu門men的de製zhi定ding人ren員yuan審shen核he並bing簽qian字zi。企qi業ye還hai應ying采cai取qu預yu防fang措cuo施shi有you效xiao防fang止zhi類lei似si偏pian差cha的de再zai次ci發fa生sheng。

 

　　確保在製造和與質量相關的程序中出現的偏差被記錄
、調查並評估其對產品的影響，以保持與GMP執目的一致性，同時對所采取的措施進行記錄及執行。

 

第二、偏差分類

 

　　1.根據偏差管理的範圍，偏差分流如下：

 

　　根據偏差管理的範圍可將偏差分為實驗室偏差和生產偏差兩類。

 

　　實驗室偏差是指與檢驗過程相關的因素所引起的檢驗結果偏差。包括取樣、樣品容器；存放條件
、檢驗操作
、計算過程等問題引起的偏差。實驗室異常的檢驗結果包括超標結果(OOS)和日期望結果(OOE)。非超趨勢結果(OOT
，Out of Trend)作為日期望結果(OOE)的一種，廣泛應用於穩定性研究和產品年度質量回顧中。

 

　　OOS(Out of Specification)：超標結果，是指實驗結果不符合法定質量標準或企業內控標準的結果，包括穩定性研究中產品在有效期內不符合質量標準的結果。

 

　　OOE(Out of Expectation)：日期望結果

，是指實驗結果超過曆史的、預期的或先前勢的一個或一係列結果。這類結果並未超標。以下類別的結果均稱為日期望結果。

 

　　同一製備樣品的重複檢驗結果或重複製備樣品的檢驗結果顯示不良的精密度。

 

　　基於對檢驗儀器、檢驗樣品或檢驗方法的認識
，實驗結果超出正常的範圍。

 

　　基於對檢驗儀器

、檢驗樣品或檢驗方法的認識
，實驗結果超出正常的範圍。

 

　　超趨勢結果OOT(Out of Trends)：是指隨時間的變化
，在質量標準限度內，但是超出曆史的預期的或先前的一係列結果。(比如穩定性降解產物的增加)，形成?定的趨勢。

 

　　非實驗室偏差指在排除實驗室偏差以外的由於其他任何因素所引起的對產品質量產生實際或潛在的影響的偏差。非實驗室偏差又可分為：

 

　　feishengchangongyipianchaxizhiyincaozuorenweianchengxucaozuo，shebeiguzhang，shengchanhuanjinghuocuowutouliaodengyuanyinsuoyinqideduichanpinzhiliangchanshengshijihuoqianzaideyingxiangdepiancha。

 

　　生產工藝偏差：是指因工藝本身缺陷引起對產品質量產生實際或潛在的影響的偏差
，即使人員操作、設備和物料完全正確也不可避免。

 

　　2．根據偏差對藥品質量影響程度的方麵，可將偏差類如下:

 

　　次要偏差：屬shu細xi目mu的de對dui法fa規gui或huo程cheng序xu的de偏pian離li，不bu足zu以yi影ying響xiang產chan品pin質zhi量liang，立li需xu進jin行xing深shen目mu的de調tiao查zha
，但dan必bi須xu立li刻ke采cai取qu糾jiu正zheng措cuo施shi，並bing立li即ji記ji錄lu在zai批pi生sheng產chan記ji錄lu或huo其qi他taGMP受控文件中。

 

　　主要偏差：屬較重目的偏差，該類偏差可能對產品的質量產生實際或潛在的影響。必須進行深目的調查，查明原因，采取糾正措施進行整改。

 

　　重大偏差：該類偏差可能對產品的質量
、安an全quan性xing或huo有you效xiao性xing產chan生sheng嚴yan重zhong的de後hou果guo，或huo可ke能neng導dao致zhi產chan品pin的de報bao廢fei。必bi須xu按an規gui定ding的de程cheng序xu進jin行xing深shen目mu的de調tiao查zha，查zha明ming原yuan因yin。除chu必bi須xu建jian立li糾jiu正zheng措cuo施shi外wai，還hai必bi須xu建jian立li長chang期qi的de預yu防fang性xing措cuo施shi。

 

第三、偏差處理的職責及要求

 

　　(一)偏差處理人員的職責

 

　　1、所有職員

 

　　(1)接受偏差調查程序相關的培訓課程。

 

　　(2)按照偏差調查程序規定的定時限上報直接主管
、技術支持部門或質量部們人員、質量受權人，不得私自隱瞞偏差或對偏差進行處理。

 

　　2、調查小組

 

　　技術支持部門或質量部人員

、

 

　　(1)調查小組由來自技術支持部門、質量部、生產及工程部等的專家組成

，以進行全麵、及時的調查。

 

　　(2)整理收集適用於調查的支持文件及記錄。

 

　　(3)進行偏差分析。對有偏差的批次、設備、儀器或工藝進行影響性分析和並提出可行性方案。

 

　　3、質量部門

 

　　(1)負責對偏差報告和調查係統的管理。

 

　　(2)負責質量偏差管理文件，製定不同類型偏差處理規程及時限。

 

　　(3)在調查過程中與調查組長協作。

 

　　(4)對調查的範圍和對產品影響性協調調查組進行再評估。

 

　　(5)批準采取的糾正措施，確保糾正措施符合法律法規要求。

 

　　(6)批準調查報告
，包括批準繼續使用受調查影響物料
、設備
、區域、工藝、程序的書?解釋。

 

　　(7)審閱、評估調查延期完成的合理性。

 

　　(8)決定產品、係統、儀器設備的處置。

 

　　(9)審核和批準跟蹤及預防措施報告。

 

　　4、管理層

 

　　(1)確保需要立即采取的措施完成
，包括隔離整批或部分批次或停止生產操作。

 

　　(2)為調查及措施跟蹤提供足夠、合格的資源，包括調查人員和調查團隊。

 

　　(3)質量受權人負責審閱批準主要偏差和重要偏差。

 

　　(二)偏差調查的要求

 

　　1、所suo有you可ke能neng參can與yu調tiao查zha的de人ren員yuan
，包bao括kuo從cong偏pian差cha事shi件jian的de發fa現xian至zhi文wen件jian保bao存cun的de人ren員yuan，都dou應ying接jie受shou適shi當dang的de培pei訓xun
，使shi他ta們men在zai實shi際ji工gong作zuo中zhong都dou能neng了le解jie偏pian差cha作zuo用yong及ji處chu理li程cheng序xu，便bian於yu在zai工gong作zuo中zhong發fa現xian偏pian差cha

、報告偏差


，並能夠完成偏差調查組分配的工作任務。

 

　　2、應規定報告及調查的時間周期
，並根據事件的嚴重性，規定報告不同的管理層。

 

　　3、每個調查從時間發起之一起，需在在規定的周期內完成。

 

　　4
、偏(pian)差(cha)管(guan)理(li)要(yao)求(qiu)任(ren)何(he)人(ren)員(yuan)出(chu)現(xian)或(huo)發(fa)現(xian)偏(pian)差(cha)必(bi)須(xu)立(li)即(ji)報(bao)告(gao)
，偏(pian)差(cha)管(guan)理(li)人(ren)員(yuan)按(an)照(zhao)批(pi)準(zhun)的(de)偏(pian)差(cha)管(guan)理(li)程(cheng)序(xu)操(cao)作(zuo)，任(ren)何(he)人(ren)不(bu)能(neng)隱(yin)瞞(man)不(bu)報(bao)告(gao)偏(pian)差(cha)及(ji)其(qi)產(chan)生(sheng)原(yuan)因(yin)或(huo)未(wei)經(jing)批(pi)準(zhun)私(si)自(zi)進(jin)行(xing)偏(pian)差(cha)處(chu)理(li)。

 

　　(三)實驗室偏差與生產偏差的關係

 

　　shiyanshijianyanjieguoyichangyiyufaxian
，dangfaxianjianyanjieguoyichangshiyingshouxiankaizhanshiyanshineibudepianchatiaozha
，dangjianyanjieguoyichangcunzaibushishiyanshiyuanyindekenengxingshi

，zaishiyanshitiaozhaderenhejieduan
，junkeqidongshengchanpianchatiaozha
，jinkenengjianshaoshengchanpianchasuozaochengdeyingxiang。

 

　　(四)偏差產目的範圍

 

　　1
、文件的製定和執行方麵

 

　　文件、規程版本錯誤
；

 

　　文件的缺失；

 

　　已批準文件存在錯誤或不完善的方麵；

 

　　具體操作人員未按照程序規定執行；

 

　　記錄與相應的規程不一致；

 

　　各種記錄未按規定執行。

 

　　2、物料接收、取樣
、儲存
、發放方麵

 

　　貨物損壞、標簽錯誤
、未經批準的供應商；

 

　　未按照規定程序取樣、取樣過程對產品造成汙染
；

 

　　儲存過程中物料狀態標誌錯誤、物料超過有效期

、物料儲存環境超標；
 

　　工藝用水個別監測項目如電導率超標；

包裝材料存在缺陷；

檢驗過程中配置溶液未按規定條件放置等。

 

　　3、生產、檢驗過程的控製方麵

 

　　未控製或未監控規定的控製參數(如混合時間、溫度、壓力、噴霧率)；

 

　　未執行設備／儀器測試參數；

 

　　中間產品儲存時間超期；

 

　　超出工藝規程、檢驗規程規定的處理措施。

 

　　4、環境控製

 

　　無菌試驗室或生產車間菌落數不符合標準
、無效過濾器泄漏或未符合再確認要求
、壓差不符合標準
、溫度或濕度不符合標準、塵埃粒子數不符合標準、未授權人員出入控製區域、控製區域空氣或水的泄漏；

 

　　對溫濕度有特殊要求的實驗如IR、水分測定
，實驗環境不符合規定
；

 

　　5
、儀器設備校驗

 

　　未按規定對計量儀器設備進行周期性校驗；
 

個別儀器使用前未校準。

 

　　6、清潔方麵

 

　　設備未按照規程進行清潔、消毒；

 

　　檢驗用容器清洗不徹底；

 

　　色譜柱未按規程進行清洗；

 

　　清潔
、消毒後容器具保存環境及時間不符合。

 

　　7、設備／設施／計算機及係統

 

　　生產設備或重要的輔助器具(如掃描儀、金屬探測器)出現故障，對產品質量產生影響；

 

　　使用未經批準生產

、檢驗設備；儀器
、設備預防性維護中對儀器產生影響
；

 

　　公用設施(如水、HVAC、壓縮空氣)故障可能對產品質量產生影響；

 

　　計算機係統故障影響係統數據的完整性。

 

　　8、生產過程數據處理

 

　　產出率不符合標準
；

 

　　物料平衡限度不符合規定
；

 

　　平行樣品檢驗結果相差較大，換算、計算錯誤；

 

　　單位控製錯誤；

 

　　計算過程中保留位數不正確；

 

　　批生產指令處方有誤。

 

　　9、驗證事宜

 

　　未驗證的儀器、設備、程序
、係統或測試方法用於物料、產品檢驗及生產；

 

　　未對變更進行相關驗證審批。

 

　　10、其他

 

　　未在上述列出的、可能會對產品質量或質量係統產生潛在影響的事件。

 

第四
、實驗室偏差管理

 

　　(一)超標結果(OOS)調查

 

　　超標結果(OOS)調查是偏差調查的一種類型。

 

　　產生OOS結果可能是實驗室原因導致，也可能是生產過程中的差錯等原因導致的，所以OOS調查時首先應由實驗室偏差調查後如有必要應擴展到生產全過程的調查。

 

　　產生質量控製實驗室應建立超標調查的書麵程序。

 

　　任何超標結果都必須按照書麵規程進行完整的調查
，並有相應的記錄。

 

　　1
、實驗室初步調查

 

　　當OOS檢驗結果出現時應該進行調查，調查的目的是確認引起OOS的原因。即使因OOS結(jie)果(guo)判(pan)斷(duan)該(gai)批(pi)不(bu)合(he)格(ge)
，仍(reng)必(bi)須(xu)進(jin)行(xing)調(tiao)查(zha)以(yi)確(que)定(ding)該(gai)結(jie)果(guo)是(shi)否(fou)影(ying)響(xiang)到(dao)同(tong)類(lei)產(chan)品(pin)其(qi)他(ta)批(pi)號(hao)或(huo)其(qi)他(ta)產(chan)品(pin)。所(suo)有(you)調(tiao)查(zha)活(huo)動(dong)包(bao)括(kuo)調(tiao)查(zha)結(jie)論(lun)和(he)隨(sui)後(hou)采(cai)取(qu)的(de)措(cuo)施(shi)，並(bing)須(xu)記(ji)錄(lu)。

 

　　OOS實驗室調查須優先於實驗室其他日常活動，特別是牽涉已分銷的產品(如投訴樣品檢驗、穩定性檢驗)
，則實驗室調查須在24小時內進行。同時須立即通知實驗室主管，必要時須通知質量管理部和受權人。

 

　　調查必須是全麵的
、及時的
、不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經得起科學推敲的。OOS調tiao查zha的de最zui初chu階jie段duan，應ying該gai在zai檢jian驗yan溶rong液ye丟diu棄qi前qian，對dui實shi驗yan室shi數shu據ju正zheng確que性xing進jin行xing最zui初chu評ping估gu，如ru果guo是shi實shi驗yan室shi錯cuo誤wu或huo儀yi器qi故gu障zhang
，可ke以yi使shi用yong原yuan溶rong液ye進jin行xing步bu檢jian測ce。如ru果guo最zui初chu的de評ping估gu顯xian示shi在zai得de到dao該gai數shu據ju的de分fen析xi過guo程cheng中zhong沒mei有you發fa生sheng錯cuo誤wu，必bi須xu立li即ji開kai展zhan一yi個ge完wan全quan的deOOS實驗室調查。

 

　　由檢驗人員同其主管或其他指定人員一起實施實驗室調查目的是確定OOS結果的有效性(或是歸因於實驗室誤差)。

 

　　(1)檢驗人員使用了符合標準、經過校驗並通過係統適應性確認的儀器。

 

　　(2)當OOS結果方法解釋時
，檢驗人員應保留樣品製備液並通知主管。

 

　　(3)如錯誤明顯，檢驗人員應立即記錄並停止進行步檢驗。

 

　　(5)檢查原始數據，包括圖譜及任何非典型或可疑的信息。

 

　　(6)回顧檢驗結果及其計算。

 

　　(7)確認儀器性能，檢查保留的溶液和玻璃器目的外觀

，確定使用正確的容量
，無汙染的玻璃器皿。

 

　　(8)確定使用了適當的標準品、試劑及溶劑。

 

　　(9)評估檢驗方法的執行情況以確保其檢驗是依據基於方法驗證數據和曆史數據建目的質量標準。

 

　　(10)評估分析或產品的曆史(至少10批或兩年的曆史數據)。

 

　　(11)檢查取樣程序。

 

　　(12)檢查檢驗人員的培訓曆史及其經驗。

 

　　當實驗室初步調查確認錯誤是源於檢驗過程或樣品處理過程(包括取樣程序)時。則OOSjieguowuxiao。wuxiaojianyanjieguodechubutiaozhaxubeijiluzaishiyanshitiaozhabaogaozhong。tiaozhabaogaoneirongbaokuoduiyangpinchulihuojianyanqijianfashengcuowudexiangximiaoshujiqiyufangzaicifashengercaiqudejiuzhengcuoshi。

 

　　再zai檢jian驗yan的de樣yang品pin須xu取qu自zi均jun一yi的de原yuan始shi樣yang品pin。再zai檢jian驗yan可ke由you同tong一yi檢jian驗yan人ren員yuan或huo另ling一yi個ge檢jian驗yan人ren員yuan使shi用yong同tong目mu的de儀yi器qi完wan成cheng。如ru果guo再zai檢jian驗yan合he格ge
，則ze最zui初chu的de檢jian驗yan結jie果guo無wu效xiao且qie再zai檢jian驗yan結jie果guo用yong於yu產chan品pin批pi的de放fang行xing決jue定ding。如ru果guo再zai檢jian驗yan確que認renOOS結果
，再檢驗結果用於將來對產品批的處理決定。

 

　　如初步調查確定了OOS結果的原因
，則實驗室調查報告一般應在5個工作日內完成。錯誤原因、預防錯誤再次發生的糾正措施須被記錄。同時，實驗室調查報告須歸入批記錄／檢驗記錄
，供質量管理部最終評估和批準。

 

　　如果最初調查確定OOS結jie果guo原yuan因yin不bu明ming，則ze認ren為wei調tiao查zha中zhong的de原yuan始shi數shu據ju結jie果guo有you效xiao，實shi驗yan室shi調tiao查zha須xu擴kuo展zhan並bing考kao慮lv額e外wai的de檢jian驗yan。如ru果guo隨sui後hou確que定ding原yuan始shi數shu據ju無wu效xiao

，須xu記ji錄lu並bing由you質zhi量liang管guan理li部bu批pi準zhun。

 

　　2

、OOS結果全麵實驗室調查

 

　　如果初步實驗室調查不能確定是實驗室錯誤造成OOS結果，且檢驗結果是正確的

，應按照預先確定的程序進行全麵實驗室調查。

 

　　這樣調查的目的是確定OOS結果的來源，生產工藝的問題或取樣問題都可能導致多變的檢驗結果。

 

　　調查應該由質量管理部門和所有其他相關的部門完成。

 

　　其他的潛在問題也應該被確定和調查。

 

　　應該充分調查生產過程的記錄和文件以判斷引起OOS結果的可能原因。

 

　　全階段實驗室調查包括對原始樣品的再檢驗，進行步評估是否考慮再取樣或確定實驗室錯誤。

 

　　(1)再檢驗

 

　　再檢驗的樣品須取自均一的原始樣品
，須對2個原始樣品(如檢驗存在雙倍樣品製備時)或至少3個原始樣品(如檢驗隻有單個樣品製備時)再檢驗。再檢驗須由和原始檢驗不同的檢驗人員使用同一儀器操作。

 

　　(2)平均值

 

　　正(zheng)常(chang)情(qing)況(kuang)下(xia)檢(jian)驗(yan)結(jie)果(guo)不(bu)使(shi)用(yong)平(ping)均(jun)值(zhi)。特(te)別(bie)是(shi)在(zai)檢(jian)驗(yan)產(chan)生(sheng)了(le)個(ge)別(bie)的(de)超(chao)標(biao)值(zhi)和(he)個(ge)別(bie)的(de)合(he)格(ge)檢(jian)驗(yan)結(jie)果(guo)，而(er)其(qi)平(ping)均(jun)值(zhi)符(fu)合(he)質(zhi)量(liang)標(biao)準(zhun)時(shi)。當(dang)檢(jian)驗(yan)用(yong)於(yu)確(que)定(ding)可(ke)變(bian)性(xing)時(shi)，不(bu)能(neng)使(shi)用(yong)平(ping)均(jun)值(zhi)，如(ru)含(han)量(liang)均(jun)勻(yun)度(du)檢(jian)驗(yan)。此(ci)外(wai)，也(ye)不(bu)允(yun)許(xu)平(ping)均(jun)原(yuan)始(shi)OOS結果和再檢驗結果。平均值可以用於下列情況
，如一個檢驗規程要求HPLC含量的檢驗結果由同樣製備樣品連續的、重複的進樣(通常2次或3次)得到的結果。

 

　　平均值可以用於下列情況，如一個檢驗規程要求HPLC含量的檢驗結果由同樣製備樣品連續的
、重複的進樣(通常2次或3次)得(de)到(dao)的(de)平(ping)均(jun)峰(feng)麵(mian)積(ji)確(que)定(ding)，檢(jian)驗(yan)結(jie)果(guo)為(wei)峰(feng)麵(mian)積(ji)的(de)平(ping)均(jun)值(zhi)。其(qi)他(ta)的(de)檢(jian)驗(yan)如(ru)水(shui)分(fen)含(han)量(liang)要(yao)求(qiu)雙(shuang)倍(bei)檢(jian)驗(yan)並(bing)報(bao)告(gao)平(ping)均(jun)值(zhi)作(zuo)為(wei)檢(jian)驗(yan)結(jie)果(guo)。必(bi)須(xu)注(zhu)意(yi)，平(ping)均(jun)值(zhi)的(de)使(shi)用(yong)必(bi)須(xu)是(shi)每(mei)個(ge)單(dan)獨(du)結(jie)果(guo)符(fu)合(he)質(zhi)量(liang)標(biao)準(zhun)。

 

　　(3)再取樣

 

　　yijuzaijianyanjieguohequanmianshiyanshitiaozhadejielun，quedinglemingxiandequyangcuowushi，zekeyicongxiangguanpizhongzaiquyang。liru
，zaipaichushiyanshicuowudeqiantixia，congyuanshiyangpinyibufenzhongdedaoxiangchahenmudejieguo
，xianshiqibujudaibiaoxing，yunxuzaiquyang。

 

　　(4)最初超標值有效

 

　　如果再檢驗確認最初的超標結果有效時，那麼最初的檢驗結果和再檢驗／再取樣結果應分別報告，以便於最終的批處理決定。

 

　　(5)最初超標值無效

 

　　如果再檢驗結果合格(所有的再檢驗結果在質量標準限度內)，最初的超標值無效時
，那麼最初的超標結果和所有再檢驗結果須分別報告
，以便於產品的放行決定。

 

　　(6)報告調查結果

 

　　全階段實驗室調查報告應在20個工作日完成。當調查不能在20個工作日完成時，需有階段報告，詳細描述需要增加的工作和完成時間。有時(當地法規規定或嚴重事件)調查結果須在更短的時間內確定，如3天內完成。

 

　　(7)記錄和產品批處理

 

　　實驗室調查報告須歸入批記錄／檢jian驗yan記ji錄lu，供gong質zhi量liang管guan理li部bu最zui終zhong評ping估gu和he批pi準zhun。如ru果guo再zai檢jian驗yan初chu步bu確que定ding超chao標biao的de檢jian驗yan結jie果guo或huo調tiao查zha明ming確que顯xian生sheng產chan品pin失shi敗bai時shi
，須xu確que定ding產chan品pin批pi失shi敗bai並bing拒ju絕jue放fang行xing。最zui後hou，一yi個ge全quan階jie段duan偏pian差cha調tiao查zha必bi須xu確que定ding批pi失shi敗bai的de根gen本ben原yuan因yin。質zhi量liang受shou權quan人ren須xu在zai批pi放fang行xing前qian審shen核he完wan成chengOOS實驗室調查報告。

 

　　(二)超趨勢結果(OOT)

 

　　通常超趨勢分析應用於穩定性數據分析，驗證數據分析
，產品質量年度回顧和環境檢測中。OOT穩定性結果是指按照規定的檢驗方法和取樣周期，結果在質量標準限度內
，但是超出預期期望的一係列結果(比如穩定性降解產物的增加)。

 

　　1、OOT相關規程

 

　　企業需編寫對OOT結果進行審核和調查的規程，實驗室調查可參照OOS調查程序，但警戒限度等須詳細描述和規定。規程主要包括以下五方麵內容：

 

　　(1)如何設置警戒限度：規程應確定科學合理的方法，規定每一種OOT警戒的鑒定程序。一旦確定了方法，規程應包含以下的內容：數據要求
，負責設定限度的人員，用來測定每種OOT警戒的方法。確定OOT結果的方法可以根據OOT警戒類型的不同而有所不同。最好指定每一種OOT的確定方法。

 

　　(2)如何使用警戒限度：規程可以包含關於如何使用OOT警戒限度的內容，以及什麼人負責將新的穩定性數據和OOT警戒限度進行對比和進行審核。

 

　　(3)調查研究：應明確規定調查人員職責，並規定時間、文件要求以及適當的內部溝通要求。每個OOT警戒調查的程度取決於對產品質量的潛在風險。規程應該提供進行調查的基本標準，可參照OOS實驗室調查程序。

 

　　(4)有效數字的約分：規程應明確說明有效數字的約分規定。例如，對於降解產物
，

 

　　buqiadangdeyouxiaoshujuyuefenkenengdaozhifangfaduijiangjiechanwudejieguojinxingqushifenxi。weilefangbianjinxingshujudedingliangpinggu，jianyijiangjiechanwuhezazhijieguozhishaobaoliuxiaoshudianhouliangwei。

 

　　(5)警戒限度的周期審核：規程可以規定OOT警戒限度的一個周期性審核程序。SOP應製定審核的頻率和負責完成審核的人員。評估應包括以前的曾經符合趨勢結果
，但現在是OOT結果。或是發現以前是OOT結果，現在是符合趨勢的結果。早期的結論根據新的標準被修訂

，出現超趨勢結果(OOT)是很自然的事情
，因為OOT警戒標準的建立是一個持續的過程。

 

　　2
、OOT警戒限度的分類

 

　　OOT警jing戒jie度du可ke以yi分fen為wei三san種zhong類lei型xing，用yong來lai確que定ding調tiao查zha的de適shi當dang程cheng度du。警jing戒jie水shui平ping從cong分fen析xi警jing戒jie到dao流liu程cheng控kong製zhi警jing戒jie，再zai到dao符fu合he性xing警jing戒jie，逐zhu步bu增zeng加jia
，調tiao查zha的de程cheng度du也ye應ying該gai增zeng加jia。

 

　　警戒限度隻是啟動調查的一個信號。警戒不是要作出什麼結論。隻有接下來對OOT穩定性數據進行調查以後才可以作出結論。

 

　　調查的程度取決於OOTjieguoduichanpinzhiliangyijiduichanpinanquanxingheyouxiaoxingdeqianzaiyingxiangchengdu。faguiyaoqiuduiyaopinwendingxingzuochupinggu，yaoqiuzhiliangguanlibumenduibumingyuanyindechayijinxingtiaozha。

 

　　(1)分析警戒

 

　　OOT警戒限度需要用曆史數據來確定。當某單一結果異常，但還在質量規格內時，屬於分析警戒。

 

　　ruguoguanchadaodeshifenxijingjie
，yingjinxingshiyanshitiaozha。ruguoshiyanshitiaozhameiyoujielun，zhuguanrendangshikeyibucaiqujinxingbucuoshi
，danshiyaomiqiejiancehoumianshijiandiandejianyanjieguo。

 

　　根據產品曆史和分析警戒結果的性質，在確定不是實驗室偏差的情況下
，企業可以決定調查是否存在生產偏差，可能需要更多的數據(如下一次穩定性檢驗的結果)來說明該結果是否是長期趨勢滿（流程控製警戒)的一部分或者僅僅是一個孤立結果。

 

　　如果該穩定性研究以後的結果和其他橫向結?都沒有超出趨勢，那麼最初的分析警戒有可能就是一個孤?事件，沒必要對其做進行步的調查。

 

　　(2)流程控製警戒

 

　　dangyilianchuandeshujudianxianshikenengyoushiyanshihuoshengchangongyibianhuayinqilefeidianxingbianhuashi，biaoshichuxianlemanliuchengkongzhijingjie。shujudiankenenglaizitongyiwendingxingyanjiuhuolaizijinqineideduozhongyanjiu(幾周內)。問題批的趨勢變化明顯與對照批不同。盡管背離了趨勢，沒有產生潛在的OOS。

 

　　滿(man)流(liu)程(cheng)控(kong)製(zhi)警(jing)戒(jie)可(ke)能(neng)預(yu)生(sheng)產(chan)品(pin)或(huo)分(fen)析(xi)性(xing)能(neng)的(de)意(yi)外(wai)變(bian)化(hua)。有(you)著(zhe)不(bu)正(zheng)常(chang)趨(qu)勢(shi)的(de)穩(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)可(ke)顯(xian)示(shi)某(mou)一(yi)特(te)性(xing)的(de)穩(wen)定(ding)情(qing)況(kuang)發(fa)生(sheng)了(le)改(gai)變(bian)，而(er)多(duo)次(ci)分(fen)析(xi)警(jing)戒(jie)可(ke)能(neng)暗(an)示(shi)其(qi)檢(jian)驗(yan)過(guo)程(cheng)不(bu)再(zai)受(shou)控(kong)。

 

　　當流滿流程控製警戒很明顯時
，調查通常從評估實驗室流程可能存在的變化的影響開始(如儀器的變化，色譜柱的變化，標準的變化等)。也可延伸到生產工藝(人員，設備和工藝有無變化)。

 

　　(3)符合性警戒

 

　　符合性警戒是指同生產品的穩定性研究產目的OOT結果顯示，在其有效期內有產生OOT的潛在性或可能性的情況。

 

　　因為符合性警戒是指某一特定研究(或一些相關研究)在有效期內可能不符合質量標準限度
，因此需要進行全麵徹底的調查。

 

　　通常這種調查從實驗室流程開始，如果不能最終確定根本原因

，進行步擴大到生產工藝。

 

　　生產調查可能會包括與本次預示性失敗有關的其他批次(同生產品或相關產品)，以確定這種偏差是孤目的還是統的。調查也要評估是否需要進行另外的分析檢測
、生產工藝調查
、產品召回和縮短檢驗間隔。

 

　　fuhexingjingjietiaozhademudeshijizaofaxianqianzaidebuhegechanpinhequedingkenengyinqishibaideyuanyin。ruguoquedinglegenbenyuanyin，yingcaiqushidangdecuoshi
，ruquedingkenengcaiqudeyufangcuoshi。

 

第五、生產偏差處理程序

 

　　shengchanpianchachulichengxushiyongyudangshiyanshijianyanjieguoyichangshi，jingshangshupianchatiaozhafaxianyushiyanshipianchaxiangguanxingjiaodishi，xuyaoqidongquanmiandepianchatiaozhachengxu，zhuyaoshejishengchanquanguochengdepianchatiaozha；生產過程中發現的偏差，可能未引起檢驗結果的異常，但也需要報告
，記錄並開展相應的調查。

 

　　（一）對事件的報告

 

　　1.偏自發先的人以口頭
、書麵彙報方式在規定時間(24小時)內向其直接領導報告偏差情況
，由主管或相關人員隨後撰寫生產偏差事件報告。

 

　　2．部門內部進行最初的風險評估並立即采取糾正措施。

 

　　（1）偏字發現人參與偏差判定及評估活動中
，對偏差進行初步的評估，界定其影響範圍，嚴重性，詳細記錄偏差事件報告。

 

　　（2）立即采取以下措施（但不僅限於此），以減少事件對比產物料/設備/區域/工藝/程序等的負麵影響；

 

　　①停止生產：GMP相關活動的恢複和繼續需質量部的批準。

 

　　②調查結束前，問題原輔料、包材、中間體或成品應清楚地貼上待驗標簽或通過在軟件係統中控製其待檢狀態。

 

　　③任何懷疑有問題的設備
、儀器、係統應安放在一個安全的條件下，調查結束後方可使用，如必要，須貼上明顯的標簽。

 

　　④通知相關部門人員(如批記錄審閱／釋放，生產操作，藥事藥政和技術服務)。

 

　　3．確定唯一的生產偏差的跟蹤編號。

 

　　生產偏差記錄應包含以下項目內容：產品名稱
、批號
、發現日期／報告日期

、事件發生日期(如知道)
、其他相關調查(如存在)、事件描述，包括如何發現
、在何處發現、事件發現者和／或報告者
、所有受影響的生產物料／設備／區域／方法／程序狀態、知道的其他相關記錄事件分類，采取的應急措施。

 

　　(二)偏差事件報告評估

 

　　偏差事件發生部門負責人上報QA，QA通過與發現偏差的部門經理及相關人員溝通後進行偏差確認，評估和批準最初的風險評估及采取的應急處理措施
；

 

　　確認偏差涉及的物料或產品的隔離方式
，避免發生偏差的物料或產品發生混淆／誤用
；

 

　　對偏差進行步確認過程。

 

　　zhiliangbutongyangxupingguguoquyigeyuezhongshifoufashengleisishijian。rufashengguo，guoqushijiandeshijianbaogaohaoxujilu。ruguodangqianshijianshiyidingshijianneiduocifasheng，jishitafuhezhibaogaoshijiantiaojian，gaishijianyingjingpingguyiquerenshifouxuyaojinxingtiaozha。

 

　　(三)偏差事件報告批準

 

　　1，質量部負責人作為事件報告的批準人，利用質量分析工具審核和評估事件報告，以確認以下事實：偏差問題得到了充分和適當的評估；結論合乎邏輯並有調查資料支持；建議的?動得到落實
；確定了根本原因。

 

　　2．質量部根據以下原則將事件報告分類，並在規定的工作日內完成事件報告的評估和批準。對分類基本原理、所有支持資料或信息，應清楚地描述。

 

　　(1)無須根本原因調查事件
，即次要偏差。

 

　　①次要生產偏差一般對比產物料／設備／區域／工藝／程cheng序xu影ying響xiang很hen小xiao或huo沒mei有you影ying響xiang。在zai決jue定ding是shi否fou需xu要yao調tiao查zha時shi

，應ying考kao慮lv事shi件jian本ben身shen及ji周zhou圍wei環huan境jing。一yi般ban包bao括kuo已yi知zhi根gen本ben原yuan因yin和he糾jiu正zheng預yu防fang措cuo施shi已yi確que認ren但dan未wei完wan成cheng實shi施shi的de重zhong複fu發fa生sheng事shi件jian或huo者zhe已yi知zhi根gen本ben原yuan因yin、應采取的措施在相關SOP中已有規定的事件。必須有證據證明那些特定生產偏差其性質較輕，相關過程或區域完全在控製當中。

 

　　②原因分析和最終處理：質量部審閱已完成的事件報告，包括已確定的糾正／預防性措施。必要時
，與相關部門人員共同進行根本原因分析後，確定根本原因。質量部決定受影響批次／設備／工藝過程／係統的處理。

 

　　(2)對於複雜事件，主要或重大偏差，協調其他部門組成調查團隊。

 

　　(四)主要生產偏差或重大生產偏差的調查

 

　　偏差調查組通常由技術部
、工程部、生產部門、質量部門等組成，調查組組長應擁有足夠的知識實施調查。

 

　　調查過程是確定產生偏差根本原因的過程，偏差調查的過程應緊密圍繞人、機

、料
、法、環五個關鍵要素以魚骨圖及Why方法為調查工具進行逐衣排查。

 

　　（五）根本原因分析及糾正預防措施的製定

 

　　1．數據資料收集

 

　　2．數據資料分析，首先需要對相關的文件進行回顧，其中包括取樣記錄、批記錄、清潔記錄、設備或儀器的維護記錄，涉及的產品、物料

、留樣，評價對比此前／後續批號潛在的影響，相關SOP

、質量標準、分析方法
、驗證報告、產品年度質量回顧報告
、設備校驗記錄、預防維修計劃

、變更控製
，穩定性考察結果趨勢
、曾經發生過類似不符合事件趨勢
，必要時應對相關供應商進行審計等。通過排查確定不可能原因並給出充分的理由
，逐步縮?範圍

，找出最可能的根本原因。

 

　　3．根本原因的確定，記錄最有可能的根本原因
；附上去頂和排除這些原因相應的文件和收集資料
；挑戰最有可能的根本原因以確保所有相關的數據資料支持和結論；如果原因不確定，需要記錄所有可能的原因並進行趨勢分析。

 

　　(六)調查報告的審閱和批準

 

　　1.相關部門負責人應審閱批準調查報告。

 

　　2．質量受權人負責最後審閱批準主要偏差和重要偏差。

 

　　3，審閱人和批準人應確保調查是有條理的，並確認調查的範圍，深度、根本原因和適當的糾正／預防措施，需考慮的方麵包括：

 

　　(1)所有的文件已完成，包括附件／相關文件（如批記錄
、檢測記錄、檢定結果、溫濕度記錄複印件等)；

 

　　(2)符合GMP要求；

 

　　(3)對適用的根本原因進行了充分的評估；

 

　　(4)最有可能根本原因的選擇是依據支持數據和可靠的科學推理；

 

　　(5)適宜

、充分和及時采取了立即行動和糾正措施；

 

　　(6)預防措施實施、跟蹤和監控的有效性
；

 

　　(7)采取的措施和提出的建議是適當的、充分的、適時的
；

 

　　(8)對必要的相關人員進行了審閱和批準。

 

　　4．盡可能記錄所有的附件和引用的文件。

 

　　(七)最終處理

 

　　根據調查和糾正預防措施的結果，調查組的最終處理建議、各部門審閱意見，質量負責人／受權人應作最後批準，並決定有問題的物料、批次、設備、區域或方法的最終處理記錄決定的理由。

 

　　質量管理部門跟蹤糾正預防措施的實施效果，質量管理定期對偏差進行回顧評估所采取措施的有效性。

 

第六、偏差管理中常見的問題

 

　　1.偏差未及時報告和記錄

 

　　2.沒有或者的確定了根本原因
，以前已經找到原因的偏差重複發生。

 

　　3.支持判斷和結論的數據不充分或不合理。

 

　　4.調查缺乏邏輯性盒係統性，未能有效記錄調查過程。

 

　　5.在進行偏差調查時未進行不要的延伸
，各產品和係統之間的聯係未引起重視。

 

　　6.在偏差調查時，不恰當的引入新的問題或其他潛在偏差。

 

　　7.未確定CAPA的有效性
，沒有係統跟蹤/評價CAPA的完成情況及效果。

 

　　8.“培訓 ”作為整改及預防措施過於頻繁，針對性不強且效果未經評價；未對偏差進行定期的總結和分析。

 

　　9.臨時性計劃偏差的發生未被有效控製。

 

　　10.偏差發生報告/批準日期在設計產品批次放行日期之後。