建立生產工藝驗證管理製度
，使工藝驗證規範進行。

 

2. 適用範圍

 

　　適用於本公司（研發僅參考）產品從工藝開發到商業化生產的確認直至商業生產過程中所有生產工藝的驗證和產品工藝驗證。

 

3. 責任者

 

　　設備工程部
、生產運行部、質量管理部
、質量控部負責遵照執行。

 

4. 程序

 

　　4.1 驗證小組職責：

 

　　4.4.1 質量管理部

 

　　4.4.1.1質量保證部負責驗證工作的組織與協調
，製定驗證計劃，協助起草並審核驗證方案、驗證報告。參與並監督驗證的實施，負責驗證過程中取樣。對驗證過程的偏差變更進行處理；對驗證文件進行歸檔管理。

 

　　4.4.1.2 質量控製部協助起草並審核驗證方案、驗證報告，負責工藝驗證過程中的所需物料及樣品檢驗，出具檢驗報告。

 

　　4.4.2工程部

 

　　負責確保工藝驗證所需的公用設施、設備等正常運行。

 

　　4.4.3 生產運行部及車間

 

　　負責起草驗證方案及報告的編製
、方案實施前的培訓、驗證的實施。對驗證過程的偏差變更進行處理。

 

　　4.2 驗證內容

 

　　4.2.1定義：

 

　　4.2.1.1關鍵質量屬性：

 

　　產品或中間產品的物理、化學、生物或微生物的性質或特征，其應在適當的限度、範圍或分布內，以保證產品的質量。

 

　　4.2.1.2關鍵控製參數：

 

　　此參數的變化會影響關鍵質量屬性。

 

　　4.2.1.3工藝驗證：

 

　　應當證明一個生產工藝按照規定的工藝參數能夠持續生產出符合預定用途和注冊要求的產品。

 

　　4.2.1.4工藝參數：

 

　　指生產過程中可以直接控製的輸入變量或條件。通常，這些參數是物理的或者化學參數（如溫度
、加工時間

、真空度、物料濃度或緩衝液的pH等）。

 

　　4.2.1.5關鍵工藝參數：

 

　　指一個輸入的工藝參數，應控製在有意義
、較窄的操作範圍以保證藥物成分的質量屬性符合其要求。

 

　　4.2.1.6性能參數：

 

　　應ying謹jin慎shen的de控kong製zhi在zai狹xia窄zhai範fan圍wei內nei，並bing且qie是shi工gong藝yi性xing能neng必bi不bu可ke少shao的de輸shu入ru工gong藝yi參can數shu。關guan鍵jian工gong藝yi參can數shu不bu會hui影ying響xiang關guan鍵jian的de產chan品pin質zhi量liang屬shu性xing

，如ru果guo超chao過guo規gui定ding範fan圍wei，其qi可ke能neng會hui影ying響xiang工gong藝yi（如收率，持續時間）
，但不會影響到產品質量。

 

　　4.2.2工藝驗證的目的

 

　　4.2.2.1有效控製關鍵操作，並保持持續的驗證狀態。

 

　　4.2.2.2驗證了的工藝為產品的質量提供了可靠的保證，應當能夠始終生產出符合預定用途的產品。4.2.2.3應當能夠始終生產出符合注冊要求的產品。

 

　　4.2.2.4工藝經過驗證以後
，可以根據工藝監控的參數來判定產品是否合格，而不依賴於最終產品的檢查。

 

　　4.2.3工藝驗證的生命周期

 

　　4.2.4工藝驗證分為以下三個階段：

 

　　4.2.4.1 第一階段--Process design

 

　　gongyishejizaigaijieduan
，jiyucongkaifahefangdashiyanhuodongzhongdedaodezhishiquedinggongyehuashengchangongyi。gaijieduanshouxianyaoshaixuanhelidepeifanghegongyi，ranhoujinxingyangpinshizhi。zuihoutongguowendingxingshiyanhuodebiyaodejishushuju，yiquerengongyipeifangdekekaoxinghezhongxianxing。

 

　　主要內容：

 

　　A） 識別關鍵參數  關鍵參數通常在研發階段或根據曆史數據來確定，並定義確保重現性操作必要的範圍，包括：

 

　　確定產品關鍵質量屬性、確定使用的關鍵原料
；

 

　　確定可能影響產品的質量屬性的工藝變量；

 

　　工藝變量之間的相互關係：

 

　　決定期望用於常規生產和工藝控製的各種關鍵控製參數的範圍等。

 

　　需要綜合各方麵的因素，設定驗證方案，明確關鍵的工藝步驟
、可接受標準及工藝運行次數。

 

　　B） 經過確認的可接受範圍

 

　　是根據操作範圍、控製範圍及法規範圍的要求
，經確認的可接受的範圍。一旦超出，將導致對產品質量的影響。“最差條件”的概念
，即標準操作程序中包括工藝上限和下限的一組條件
，與理論條件比較，改條件導致產品失敗的可能性最大。

 

　　在確定可接受的範圍時
，應驗證至少三批，關鍵的控製參數調節到通常操作的範圍之外，可接受範圍之內，一般包括時間
、溫度
、壓力
、混合速度
、變化比率
、梯度洗脫程序等。

 

　　C） 工藝的耐受性

 

　　是指在物料和工藝發生適度的
、預期的、固有的變化時生產出同一結果的能力，應根據具體的工藝過程來確定需要考察的因素。

 

　　D） 中試批工藝驗證

 

　　確認可接受的工藝限度
，主要內容有：

 

　　1）完成設備的IQ、OQ。

 

　　2）明確使用物料的來源、質量標準。

 

　　3）對人員的培訓。

 

　　4）對工藝參數進行優化。

 

　　5）確定檢驗用的方法。

 

　　中試工藝驗證運行次數取決於工藝的複雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成配方篩選和確認工藝路線後進行3~5個試製批次供質量檢測
，連續成功批次不得少於三批。應有不少於3個月的穩定性試驗結果作為中試批工藝驗證的技術支持。

 

　　4.2.4.2第二階段--Process Qualification

 

　　工藝確認/驗(yan)證(zheng)在(zai)這(zhe)一(yi)階(jie)段(duan)，對(dui)已(yi)經(jing)設(she)計(ji)並(bing)注(zhu)冊(ce)批(pi)準(zhun)的(de)工(gong)藝(yi)在(zai)投(tou)入(ru)某(mou)一(yi)生(sheng)產(chan)線(xian)生(sheng)產(chan)前(qian)進(jin)行(xing)工(gong)藝(yi)驗(yan)證(zheng)
，證(zheng)明(ming)其(qi)能(neng)夠(gou)進(jin)行(xing)重(zhong)複(fu)性(xing)的(de)商(shang)業(ye)化(hua)生(sheng)產(chan)，基(ji)於(yu)驗(yan)證(zheng)的(de)結(jie)果(guo)確(que)定(ding)關(guan)鍵(jian)工(gong)藝(yi)參(can)數(shu)，可(ke)以(yi)采(cai)用(yong)前(qian)驗(yan)證(zheng)和(he)同(tong)步(bu)驗(yan)證(zheng)。在(zai)本(ben)階(jie)段(duan)的(de)驗(yan)證(zheng)必(bi)須(xu)符(fu)合(he)GMP的程序，且在商業化銷售前必須成功完成。

 

　　工藝驗證包括生產工藝驗證和產品工藝驗證。

 

　　A） 生產工藝驗證：

 

　　主要指具體的單元操作工藝。

 

　　B） 產品工藝驗證：

 

　　主要是指在空氣淨化係統、製藥用水係統

、設備確認、清潔驗證、檢驗方法等驗證完成和工藝確認都完成的基礎上
，對工藝整體
、參數確認的過程，至少連續三批。通常在產品工藝驗證之前就完成生產工藝驗證。

 

　　C） 產品工藝驗證實施前提：

 

　　1） 製定工藝規程草案。（包括工藝步驟及工藝參數的確定
，對工藝進行風險分析
，建立關鍵工藝參數，關鍵質量屬性）

 

　　2） 經批準的批生產記錄，該記錄應附有專門、詳細的生產指導和細則。

 

　　3） 標準操作程序確認。

 

　　4） 廠房
、公用係統的確認。

 

　　5） 設備驗證狀態確認。

 

　　6） 可能影響工藝驗證的支持性程序（如設備清潔、過濾
、滅菌）都須事先經過確認或驗證。

 

　　7） 計量器具校驗結果確認（確保校驗結果合格）。

 

　　8） 確認所有關鍵中間產品和成品的質量標準。

 

　　9） 確定取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量
、取樣器具等）。

 

　　10） 確認檢驗方法經過驗證。

 

　　11） 原輔料、包裝材料從合格供應商處購入
，並經過檢驗合格。

 

　　12） 確認參加的人員經過培訓，且考核合格。

 

　　D） 生產工藝驗證主要內容，但不僅限於：

 

　　1） 起始物料一般
，起始物料如果具備下列特點則被認為是關鍵起始物料：

 

　　起始物料的波動可能對產品質量產生不良影響；

 

　　起始原料決定了產品的關鍵特性；

 

　　應對產品配方中的所有起始物料進行評估
，以決定其關鍵性。

 

　　應盡可能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關鍵起始物料。

 

　　2） 關鍵質量屬性（CQA）的確定決定一個屬性是否為產品關鍵質量主要有4個因素（不僅限於）：

 

　　某一屬性直接影響產品的安全性
、有效性、均一性，該屬性應被認為是關鍵質量屬性。

 

　　法律法規明確規定檢測的質量屬性。

 

　　即使某一屬性與消費者的安全性或產品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關係，其屬性影響產品的質量。

 

　　某一質量屬性測量的不確定性。

 

　　根據其4個因素評估出重要的質量屬性，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA） 或其他風險評估工具確定其產品的關鍵質量屬性。

 

　　3） 關鍵工藝參數（CPP）的確定

 

　　在對“關鍵工藝參數”進行鑒別之前
，有必要先對工藝過程分步，根據關鍵質量屬性明確關鍵工藝步驟。

 

　　關鍵工藝步驟包括：

 

　　任何改變產品形狀的步驟
；

 

　　所有影響產品均一性的步驟；

 

　　所有影響鑒定
、純度或規格的步驟；

 

　　延長儲存期的步驟。

 

　　決定一個參數是否為關鍵參數主要有3個因素（不僅限於）：

 

　　工藝參數本身範圍是否夠寬。

 

　　工藝參數控製的能力。

 

　　工藝參數測量的不準確性。

 

　　根據其3個因素評估出關鍵參數
，再采用失效模式影響分析（Failure mode effects analysis, FMEA） 或其他風險評估工具確定關鍵工藝參數和性能參數。

 

　　關鍵工藝參數（CPP）需要被著重關注，由此而產生的關鍵質量屬性（CQA）則需要進行擴大的取樣和監測。

 

　　性能參數在評估時發現有可能影響到產品質量和安全性時
，也應在工藝驗證方案中進行確認；非關鍵的工藝參數則僅需進行監視即可。

 

　　4） 中間產品控製

 

　　在工藝驗證中應對中間產品進行監控
，並對結果進行評估。

 

　　5） 成品質量檢測

 

　　產品質量標準中所有的檢測項目都需要在驗證過程中進行檢測。測試結果必須符合相關的質量標準或產品的放行標準。

 

　　6） 穩定性研究

 

　　所有驗證的批次都應通過風險分析評估是否需執行穩定性考察
，以及確定穩定性考察的類型和範圍。

 

　　7） 取樣計劃

 

　　工藝驗證過程中所涉及的取樣應按照書麵的取樣計劃執行
，其中應包括取樣時間、方法
、人員、工具、取樣位置、取樣數量等。通常

，工藝驗證應采用比常規生產更嚴格的取樣計劃。

 

　　8） 設備

 

　　在驗證開始之前應確定工藝過程中所有涉及到的設備，以及關鍵設備參數的設定範圍。驗證範圍應包含“最差條件”，即最有可能產生產品質量問題的參數設定條件。

 

　　9） 接受標準

 

　　驗證項目在日常生產工藝過程中有控製及標準，以此標準為接受標準；如日常無控製及標準，也無充分依據確定時
，先進行預驗證。

 

　　10） 數據統計分析統計檢驗；統計分析：控製圖

、直方圖
、相關與回歸
、方差分析

、過程能力指數（CPK）等。

 

　　4.2.4.3第三階段--Continued Process Verification（持續工藝核查）

 

　　該階段的目標是持續保證工藝保持在商業化生產中的受控狀態（驗證的狀態），可以采用再驗證和回顧性驗證。因此
，可理解為生產工藝的日常監控及改進。

 

　　驗證狀態保持的主要手段有：

 

　　A）預防性維護保養（設備）

 

　　B）校驗（設備）

 

　　C）變更控製（質量保證）

 

　　D）生產過程控製（物料采購、生產管理
、質量控製）

 

　　E）年度產品年度回顧（質量保證）

 

　　F）糾正措施和預防措施（CAPA）G）再驗證管理

 

　　4.2.5 再驗證

 

　　當發生以下情況時需要進行再驗證，驗證內容同工藝確認階段。

 

　　A）變更控製：

 

　　工藝、質量標準、儀器/設備或原輔包材的變更根據變更控製程序確定的再驗證範圍進行再驗證。

 

　　4.2.5.1產品年度質量回顧：年度產品回顧中發現的任何產品特性不符合產品放行的趨勢。

 

　　4.2.5.2風險評估：風險分析中發現對產品質量的安全性和有效性存在隱患的風險因素而采取的再驗證。

 

　　4.2.5.3周期性再驗證：如滅菌工藝（設備滅菌、無菌工藝等）必(bi)須(xu)進(jin)行(xing)周(zhou)期(qi)性(xing)再(zai)驗(yan)證(zheng)，在(zai)產(chan)品(pin)生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)未(wei)發(fa)生(sheng)重(zhong)大(da)變(bian)更(geng)時(shi)
，也(ye)應(ying)進(jin)行(xing)定(ding)期(qi)的(de)再(zai)驗(yan)證(zheng)。一(yi)般(ban)每(mei)年(nian)結(jie)合(he)產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)回(hui)顧(gu)進(jin)行(xing)評(ping)價(jia)分(fen)析(xi)
，每(mei)三(san)年(nian)應(ying)至(zhi)少(shao)進(jin)行(xing)一(yi)次(ci)同(tong)步(bu)驗(yan)證(zheng)。

 

　　4.2.5.4 發生其他可能導致驗證狀態漂移的情況時。

 

　　4.2.6 回顧性驗證

 

　　當生產工藝無再驗證發生的條件時，可以采取回顧性驗證對工藝進行驗證，必須滿足下列條件：

 

　　4.2.6.1工藝回顧性驗證基於對曆史數據的回顧
，數據來源包括但不限於：

 

　　批生產、包裝、檢驗記錄；

 

　　工藝控製結果
；維修記錄
；

 

　　人員變更記錄；

 

　　工藝能力

、成品數據，包括趨勢分析和儲存穩定性結果。

 

　　4.2.6.2質量特性和關鍵工藝步驟和參數已經確定。

 

　　4.2.6.3生產工藝很好地建立並且長期使用。除了因為操作者錯誤或無關於設備使用性的設備故障導致的失敗，沒有重大的工藝/產品失敗。

 

　　4.2.6.4生產期間產品配方
、設備、操作規程和質量標準沒有重大變更。

 

　　4.2.6.5至少10~30連續生產批的產品和相關中間產品（關鍵工藝步驟）的數據可用於評估。

 

　　4.2.6.6回顧驗證應選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質量標準的批次及充足的數據顯示工藝的連續性。

 

　　4.2.6.7適當工藝過程控製和產品質量標準的建立且檢驗實現批批連續。

 

　　4.2.7 驗證方案

 

　　4.2.7.1工藝驗證應至少包括以下內容：

 

　　A）驗證目的，簡要說明驗證產品信息
，如配方
、批量、批號、工藝規程文件號、生產曆史等。

 

　　B）工藝流程圖，依據工藝規程繪製簡要工藝流程圖，為製定驗證內容提供依據。

 

　　C）根據研發報告或注冊資料確定的產品的配方，使用的物料及其代碼。使用的原料
、輔料、包裝材料的質量標準和檢驗操作規程。

 

　　D）參與驗證的設備
、設施、儀器列表
，以及是否經過確認。

 

　　E）zaizhiliangfengxianfenxizhongquedingdeyingxiangchanpinzhiliangdeguanjiangongyicanshudemubiaozhihecaozuofanweijiqigezideguochengkongzhijianyan，tedingdeyanzhengjianyanhefangxingjianyanxufenbieliechu。

 

　　F） 工藝驗證的可接受標準。

 

　　G）詳細的取樣計劃（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。

 

　　H）中間產品、成品使用的檢驗方法及質量標準。

 

　　I）設備和產品源於質量風險分析的特定接受標準、一般生產標準或其他特定要求。

 

　　J）任何需要的輔助研究如中間產品存放時間、容器蓋完整驗證、運輸驗證等



，或標明參考的文件。

 

　　K）工藝控製項目及工藝參數。

 

　　L）技術經濟指標分析的內容。

 

　　4.2.8 工藝驗證報告：

 

　　4.2.8.1工(gong)藝(yi)驗(yan)證(zheng)報(bao)告(gao)記(ji)錄(lu)了(le)完(wan)成(cheng)的(de)驗(yan)證(zheng)活(huo)動(dong)，包(bao)括(kuo)所(suo)有(you)發(fa)現(xian)和(he)結(jie)論(lun)特(te)別(bie)是(shi)驗(yan)證(zheng)的(de)狀(zhuang)態(tai)的(de)確(que)定(ding)。除(chu)滿(man)足(zu)一(yi)般(ban)驗(yan)證(zheng)報(bao)告(gao)的(de)要(yao)求(qiu)外(wai)

，至(zhi)少(shao)包(bao)括(kuo)以(yi)下(xia)內(nei)容(rong)：

 

　　A） 驗證實施的依據及實施過程執行情況。包括驗證的批次

、批量、驗證時間、驗證產品批號等

 

　　B） 使用原輔料及直接接觸產品包材批號、來源及檢驗合格報告。

 

　　C） 驗證中使用的設備及檢驗儀器。

 

　　D） 驗證方案要求的所有中間控製、最終檢驗和附加檢驗的原始數據結果彙總。彙總結果必須和接受標準或驗證方案規定的標準比較。

 

　　E） 所有工藝參數監控結果及與擬控製標準比較。

 

　　F） 任何在驗證方案中描述的附加驗證結果。

 

　　G） 所有偏差（方案偏差
、工藝偏差和超標結果OOS）的簡單描述
，評估，糾正/預防措施和結論。

 

　　H） 所有驗證過程中的變更及控製程序。

 

　　I） 工藝驗證的結果評價

 

　　J） 基於驗證批的經驗，提出正常生產的監測及過程控製的範圍和頻率及其限度的建議。

 

　　K） 批生產、包裝記錄及批檢驗記錄及其他發生的任何記錄。