一、清潔工藝

    附錄是這麼說：為wei確que認ren與yu產chan品pin直zhi接jie接jie觸chu設she備bei的de清qing潔jie操cao作zuo規gui程cheng的de有you效xiao性xing，應ying當dang進jin行xing清qing潔jie驗yan證zheng。其qi實shi和he工gong藝yi驗yan證zheng是shi針zhen對dui生sheng產chan工gong藝yi一yi樣yang，清qing潔jie驗yan證zheng針zhen對dui的de也ye是shi設she備bei的de清qing潔jie工gong藝yi。

    然後就有個問題，我們的清潔工藝怎麼做？針對這個問題
，就有下麵這張圖。

    1.1 清潔方式和清潔方法

    清潔
，其實是對生產中使用的設備進行清潔

，而設備的情況決定了設備的清潔方式和清潔方法。

    1.1.1 設備清洗位置

    在GMP中有這麼依據話：ruxuchaizhuangshebei，haiyingdangguidingshebeichaizhuangdeshunxuhefangfa。suoyizainadaoshebeideshihou，womenjiuyinggaiduishebeishaoweijinxingyixiafenxi

，shebeishifoukenengjinxingchaixie，huozhechaixiedenanyichengdu。ruguofangbianchaixieheanzhuang，jiukeyijiangkechaixiehou，zaiqingxijianjinxingchaixie（異位）清洗

；不易或不能拆卸的使用在位清洗；huozheyiyuchaixiedebufenchaixieshiyongyiweiqingxi，buyichaixiehuobunengchaixiedebufenjinxingzaiweiqingxidehunheqingxi。jiuxiangwomendeyitaifensuiji

，meiciqingxi
，douyaobalimiandeqiangtineidegezhongdongxixiexialaicaixing。tongyangde
，naxiebunengjinxingchaixiehuozheyidongdebufen，jiuzhinengjinxingzaiweiqingjiele。

    在確定確定設備是拆卸或者在位清洗以後

，在結合人工清洗還是自動清洗，我們可以知道我們的設備清洗的方式：自動化（人工）在位（在線）清洗或人工（自動化）拆卸清洗。

    1.1.2 設備清洗形式

    在生產線設計之初，公司已經根據自己的情況，來對設備是由人工進行清洗
，還是使用在線的自動清洗。當設備清洗使用CIP的時候，采用自動清洗
；如果沒有CIP就隻能使用人工清洗了；當某些特殊的清洗CIP不bu能neng完wan全quan滿man足zu時shi候hou，就jiu需xu要yao使shi用yong人ren工gong進jin行xing一yi些xie輔fu助zhu，這zhe個ge時shi候hou就jiu是shi自zi動dong和he人ren工gong同tong時shi存cun在zai的de混hun合he清qing洗xi形xing式shi了le。這zhe些xie需xu要yao在zai設she備bei設she計ji的de時shi候hou就jiu要yao進jin行xing考kao慮lv的de。就jiu像xiang我wo們men設she備bei經jing理li談tan到dao了le：我現在是人工清洗，但是我要為以後的自動清潔留下可能，當然了
，至於這些可能如何達到，就是需要他進行考慮的了。

    1.1.3 設備清洗方法

    當知道了設備的在哪裏清洗，使用人工還是自動清洗以後
，根據它們之間的組合，就會產生針對設備及部件的清洗方法：浸泡清洗、擦拭清潔
、淋洗或者其它合適的清洗方法。

    1.1.4 清洗方式

    設備及部件的可拆卸和安裝的便利行，決定了設備是拆卸清洗、在位清洗或兩個同時存在；設備清洗的自動化程度
，決定了是使用自動清洗、人工清洗或混合清洗；結合上麵兩點，可以知道設備及部件采用浸泡清洗
、擦拭清潔
、淋洗或者其它合適的清洗方法
；將這三個方麵就會知道設備的清洗方式了。

    1.2 清潔劑

    在知道了設備的清洗方式以後，我們還需要知道：設備清洗要去除的哪些東西，使用什麼樣的清洗劑進行去除。而這些就是使用設備生產的產品所決定的了。

    需要去除的是物質（活性成分、指標性成分、……）的物理或化學的性質決定了它們的溶解性


、附著能力（決定被去除的難易程度）等性質，這些就決定了，在設備清洗過程為去除殘留物使用的清潔劑
，如水。

    1.3  清潔工藝

    確定了設備清潔方式、設備清潔方法及使用的清潔劑後，在結合清潔劑的性質（PH值、溫度……）和清潔的參數（清潔劑流速
、流量、壓力……），就形成了一個完整的設備清潔工藝。

    二、清潔驗證

    清潔工藝確定以後，我們需要對清潔工藝進行驗證。在清潔驗證中涉及到了：取樣方法
、取樣部位（點）
、殘留限度以及取樣回收率等內容。

    2.1 清洗驗證取樣方法和取樣部位（點）的確定

    其實取樣部位和取樣方法基本上是由設備來決定的

    2.1.1 清洗驗證取樣部位（點）

    設備及部件的易拆卸程度和清洗的自動化程度決定了設備清洗方式的同時亦決定了取樣部位。例如：各種難以清洗到的部位以及自動清洗的排放口等位置。

    2.1.2 清洗驗證取樣方法

    設備的結構在決定了清洗方法（浸泡、淋洗
、擦拭
、……）的同時亦決定了取樣方法，如最終淋洗液取樣或擦拭取樣。

    2.1.3 設備與取樣部位和取樣方法的關係圖

    2.2 殘留限度

    殘留限度是由產品的殘留量和共用的生產設備共同決定的

    2.2.1 殘留量

    在殘留量確定過程中，驗證與確認附錄要求考慮兩個東西：產品的毒性和日允許接觸劑量。後一個大家都很清楚，不同的就是前者-產品毒性，現在普遍的說法這個是指藥理實驗的半數致死量。

    同tong樣yang
，多duo產chan品pin共gong線xian的de清qing潔jie驗yan證zheng
，在zai代dai表biao性xing產chan品pin的de選xuan擇ze上shang

，也ye需xu要yao將jiang產chan品pin毒du性xing考kao慮lv進jin去qu了le。在zai開kai展zhan的de培pei訓xun中zhong
，也ye給gei出chu了le使shi用yong毒du性xing來lai計ji算suan殘can留liu量liang的de公gong式shi
，大da家jia有you興xing趣qu的de話hua，可ke以yi去qu找zhao找zhao。同tong時shi藥yao理li學xue也ye告gao訴su我wo們men，藥yao品pin的de半ban數shu致zhi死si劑ji量liang是shi遠yuan遠yuan大da於yu日ri服fu用yong劑ji量liang的de，所suo以yi一yi般ban情qing況kuang下xia使shi用yong毒du性xing數shu據ju得de到dao的de殘can留liu量liang遠yuan遠yuan大da於yu使shi用yong日ri允yun許xu接jie觸chu劑ji量liang數shu據ju得de到dao的de殘can留liu量liang，當dang然ran特te殊shu情qing況kuang除chu外wai。

    現在流行的殘留量計算方式就是：10ppmheshangyichanpinzaixiayichanpinrizuidafuyongjiliangzhongdecanliuliangbunengchaoguozishenrizuixiaofuyongjiliangdeqianfenzhiyi。xianzaidehua，zaijiayigeshiyongbanshuzhisiliangjisuandecanliuliang，bijiaoyixiaxuanzeyigeheshicanliuxiandu。

    2.2.2 共用麵積

    在附錄的清潔驗證部分
，有這麼一句話：可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。其實這句話也就是說產品在整條生產線上的殘留總和也就是10ppm或者千分之一，而不是以前在每台設備上的殘留都是10ppm或者千分之一。這麼一來，隻要知道了整個產品生產線上共用的設備，就知道了與藥品直接接觸的設備總麵積。

    2.2.3 殘留限度

    知道了產品允許的殘留量
，也知道了與藥品直接接觸的設備總麵積
，除一下就能知道在單位麵積上的殘留限度。

    suoyizaiduichanpindegongxianqingkuangjinxingfenxiyihou，womendeqingjieyanzhengfanganjiukeyijinxinghebingle，fanzhenggongyongdeshebeicanliuxianduyiyang，namezaiyanzhengfangandeqianbanduanjiushijinxingchanpindexuanze

、殘留量、共用麵積以及殘留量的計算，弄些表格
，洋氣的說法就是弄些矩陣來進行說明。

    2.2.4 下麵這張圖，是殘留限度確定的一個關係圖

    2.3 取樣回收率試驗

    通過2.1知道了，清洗驗證取樣方法和取樣部位（點）
，通過2.2知道了殘留物的殘留限度，按照清潔驗證的流程

，這個時候是QC按照方法去進行取樣和檢驗了。既然是取樣，那就要保證取樣方法的有效性了，怎麼保證：驗證，通過取樣回收率試驗來證明取樣方法的可行性

    2.3.1 怎麼做回收率試驗

    既然這裏說的是回收率試驗，那肯定不是直接在生產設備上來進行了， 這個時候就需要殘留物的標準溶液塗布在於設備相同材質的板材或管道中，幹燥，備用。

    使shi用yong規gui定ding的de取qu樣yang工gong具ju和he取qu樣yang溶rong劑ji，按an照zhao取qu樣yang要yao求qiu的de方fang法fa進jin行xing擦ca拭shi或huo者zhe淋lin洗xi取qu樣yang。樣yang品pin按an照zhao要yao求qiu進jin行xing處chu理li以yi後hou，使shi用yong適shi合he的de檢jian測ce工gong具ju對dui進jin行xing檢jian測ce，計ji算suan出chu回hui收shou率lv。

    2.3.2 取樣回收率大概的關係圖

    2.3.3 可能會出現的問題

    使用經過驗證或確認的標準進行質量檢驗，已經是一個共識了，那在清潔驗證裏麵就有了問題。

    2.3.3.1 有殘留限度要求
，進行了取樣，就會有殘留物的檢測限度問題，這是時候是不是對檢驗設備的靈敏度進行確認？應該是需要的

    2.3.3.2 有了檢測設備
，也就有了檢驗方法
，那是不是需要對殘留物的檢驗方法進行確認或驗證？也許需要吧。

    2.3.3.3 也許就有了下麵這個圖

    似乎整個回收率試驗就是一個對殘留物檢驗方法的一個確認或者驗證的過程。

    2.4 清潔劑殘留和微生物限度

    附錄說了：應當根據所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留
、清潔劑和微生物汙染的限度標準。

    2.4.1 清潔劑殘留

    附錄還說了：如ru使shi用yong清qing潔jie劑ji，其qi去qu除chu方fang法fa及ji殘can留liu量liang應ying該gai進jin行xing確que認ren。當dang使shi用yong的de清qing潔jie劑ji會hui出chu來lai殘can留liu的de時shi候hou
，我wo們men需xu要yao通tong過guo對dui清qing潔jie劑ji的de殘can留liu量liang確que認ren來lai證zheng明ming其qi去qu除chu方fang法fa的de有you效xiao性xing。這zhe就jiu要yao求qiu，使shi用yong清qing潔jie的de產chan品pin成cheng分fen清qing晰xi
，明ming確que。在zai清qing潔jie劑ji成cheng分fen不bu明ming的de情qing況kuang下xia殘can留liu量liang的de確que認ren比bi活huo性xing成cheng分fen清qing潔jie驗yan證zheng難nan度du大da的de多duo。

    2.4.2 微生物限度

    其(qi)實(shi)微(wei)生(sheng)物(wu)限(xian)度(du)，並(bing)不(bu)能(neng)真(zhen)的(de)算(suan)到(dao)清(qing)潔(jie)驗(yan)證(zheng)裏(li)麵(mian)來(lai)，要(yao)混(hun)到(dao)一(yi)起(qi)的(de)話(hua)也(ye)沒(mei)有(you)問(wen)題(ti)
，畢(bi)竟(jing)清(qing)洗(xi)過(guo)程(cheng)本(ben)身(shen)就(jiu)是(shi)一(yi)個(ge)微(wei)生(sheng)物(wu)的(de)去(qu)除(chu)過(guo)程(cheng)。當(dang)然(ran)
，就(jiu)個(ge)人(ren)而(er)言(yan)更(geng)喜(xi)歡(huan)將(jiang)微(wei)生(sheng)物(wu)限(xian)度(du)
，作(zuo)為(wei)一(yi)個(ge)清(qing)洗(xi)後(hou)消(xiao)毒(du)劑(ji)消(xiao)毒(du)效(xiao)果(guo)的(de)確(que)認(ren)。

    heqingjiejideyaoqiuyiyang，dangshiyongdexiaodujihuichanshengcanliushi，yexuyaoduixiaodujidecanliujinxingquchuhequeren。suoyiweilejianshaomafan
，shebeixiaodushiyongdexiaodujizuihaoxuanzemeiyoucanliude
，biru75%酒精。

    2.5 清潔驗證

    將殘留物的清潔驗證、清潔劑的去除效果驗證、消xiao毒du效xiao果guo驗yan證zheng及ji消xiao毒du劑ji殘can留liu確que認ren組zu合he起qi來lai，可ke以yi看kan成cheng是shi一yi個ge完wan整zheng的de清qing潔jie驗yan證zheng方fang案an，當dang然ran了le
，不bu是shi要yao大da家jia把ba這zhe些xie都dou寫xie到dao一yi個ge方fang案an裏li麵mian，而er是shi根gen據ju實shi際ji的de情qing況kuang對dui這zhe些xie驗yan證zheng進jin行xing拆chai分fen。

    三、從清潔工藝到驗證

    上shang麵mian寫xie了le很hen多duo
，圖tu也ye畫hua了le不bu少shao
，最zui後hou將jiang這zhe圖tu進jin行xing了le拚pin裝zhuang，就jiu形xing成cheng裏li麵mian這zhe張zhang總zong圖tu。在zai這zhe張zhang總zong圖tu裏li麵mian有you添tian加jia了le一yi些xie，前qian麵mian沒mei有you說shuo的de東dong西xi
，有you興xing趣qu的de話hua，可ke以yi仔zai細xi看kan看kan

    四、總結

    4.1 shangshuneirongshigenjudangshipeixundexuyaozuodeyixiedongxi
，suanshigerenduiqingjiegongyiheqingjieyanzhenglijiedezongjieheshuli

，yinweijingyanhezhishishuipingfangmiandewenti，kendinghaiyouhenduodebuzu，suoyigeweikanguankanguoyihou

，xuyaojianggeweideyijianxieyixia。

    4.2本文還有一個不足的部分就是沒有針對附錄中清潔驗證部分的條款進行更多的說明。其實附錄裏麵的清潔驗證和10版GMP執行以後大家所做的清潔驗證內容沒有太大的區別，如果說有的話，也就是要考慮產品毒性了。

    4.3 對於專線生產的產品是不是需要進行清潔驗證，其實已經有了很多討論
，在清潔驗證部分最後一條是這麼寫的：如(ru)無(wu)法(fa)采(cai)用(yong)清(qing)潔(jie)驗(yan)證(zheng)的(de)方(fang)式(shi)來(lai)評(ping)價(jia)設(she)備(bei)清(qing)潔(jie)效(xiao)果(guo)
，則(ze)產(chan)品(pin)應(ying)當(dang)采(cai)用(yong)專(zhuan)用(yong)設(she)備(bei)生(sheng)產(chan)。這(zhe)句(ju)話(hua)反(fan)過(guo)來(lai)理(li)解(jie)的(de)話(hua)
，就(jiu)是(shi)使(shi)用(yong)專(zhuan)線(xian)生(sheng)產(chan)的(de)時(shi)候(hou)，可(ke)以(yi)不(bu)采(cai)用(yong)清(qing)潔(jie)驗(yan)證(zheng)的(de)方(fang)式(shi)來(lai)評(ping)價(jia)設(she)備(bei)的(de)清(qing)潔(jie)效(xiao)果(guo)。當(dang)然(ran)了(le)
，這(zhe)個(ge)時(shi)候(hou)肯(ken)定(ding)要(yao)考(kao)慮(lv)其(qi)它(ta)的(de)問(wen)題(ti)了(le)。

    4.4 其實清潔驗證部分不僅僅是要求我們進行清潔驗證。裏麵的一些內容其實是對我們現在清場中的大清和小清進行了相應的要求，如：當采用階段性生產組織方式時，應當綜合考慮階段性生產的最長時間和最大批次數量
，以作為清潔驗證的評價依據。