穩定性試驗貫穿於產品的全生命周期之中。在工藝開發階段，小試產品的穩定性探索可以為後續中試產品的穩定性研究做預判
；在新藥注冊申報時，需要完成穩定性試驗（長期穩定性試驗、臨床使用穩定性試驗
、反複凍融穩定性
、運輸穩定性等），以指導在臨床試驗階段試驗用藥的存儲及使用
；藥品上市後，雖然產品沒有發生變化，但每年也必須要做持續穩定性考察。

每個產品都有其獨特的工藝，針對不同的產品最好要有與之對應的單個方案。方案一般包含以下幾個方麵：樣品、考察條件、試驗周期、檢測項目
、檢測方法、接受標準等。方案在起草後，應經過審核、批準後執行。

生物製品穩定性試驗一般包括長期穩定性試驗
、加速穩定性試驗

、強製試驗（也稱影響因素試驗
，屬於穩定性試驗的探索）。長(chang)期(qi)穩(wen)定(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)一(yi)般(ban)是(shi)在(zai)推(tui)薦(jian)的(de)貯(zhu)藏(zang)條(tiao)件(jian)下(xia)進(jin)行(xing)的(de)，其(qi)可(ke)以(yi)作(zuo)為(wei)製(zhi)定(ding)產(chan)品(pin)儲(chu)存(cun)條(tiao)件(jian)和(he)有(you)效(xiao)期(qi)的(de)重(zhong)要(yao)依(yi)據(ju)。加(jia)速(su)穩(wen)定(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)一(yi)般(ban)是(shi)在(zai)長(chang)期(qi)與(yu)強(qiang)製(zhi)試(shi)驗(yan)條(tiao)件(jian)之(zhi)間(jian)進(jin)行(xing)的(de)，其(qi)目(mu)的(de)在(zai)於(yu)評(ping)估(gu)運(yun)輸(shu)和(he)存(cun)儲(chu)過(guo)程(cheng)中(zhong)條(tiao)件(jian)的(de)短(duan)期(qi)偏(pian)離(li)對(dui)產(chan)品(pin)的(de)影(ying)響(xiang)（包括生物降解或物理變化等）。強製試驗一般是在更惡劣

、更極端的環境下進行，其目的在於評估產品的降解途徑
、破壞程度
，也被用來評價產品雜質（降解產物）分析方法的有效性。

以下分內容進行說明穩定性試驗具體包括哪些，應該怎麼做。

1、樣品

在《生物製品穩定性研究技術指導原則》中
，對其就有詳細的說明“研究樣品通常包括原液、成品、中(zhong)間(jian)產(chan)物(wu)及(ji)產(chan)品(pin)自(zi)帶(dai)的(de)稀(xi)釋(shi)液(ye)或(huo)是(shi)重(zhong)懸(xuan)液(ye)。凡(fan)涉(she)及(ji)到(dao)不(bu)連(lian)續(xu)操(cao)作(zuo)的(de)生(sheng)產(chan)工(gong)藝(yi)步(bu)驟(zhou)
，其(qi)中(zhong)間(jian)產(chan)物(wu)需(xu)要(yao)嚴(yan)格(ge)的(de)貯(zhu)存(cun)操(cao)作(zuo)的(de)均(jun)需(xu)要(yao)進(jin)行(xing)相(xiang)應(ying)的(de)穩(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)，以(yi)證(zheng)明(ming)該(gai)貯(zhu)存(cun)操(cao)作(zuo)不(bu)會(hui)影(ying)響(xiang)到(dao)後(hou)續(xu)工(gong)藝(yi)產(chan)品(pin)的(de)質(zhi)量(liang)。”

在長期穩定性試驗及加速穩定性試驗中
，研究批次要求為3批中試規模生產，當然有商業化規模的更好。在《生物製品穩定性研究技術指導原則》要求“研究樣品的生產工藝與質量應一致（即具有代表性），批pi量liang應ying滿man足zu穩wen定ding性xing研yan究jiu的de需xu要yao。研yan究jiu用yong製zhi劑ji產chan品pin應ying為wei來lai源yuan自zi不bu同tong原yuan液ye批pi次ci的de質zhi量liang檢jian驗yan後hou的de合he格ge批pi次ci。穩wen定ding性xing研yan究jiu樣yang品pin應ying采cai用yong與yu實shi際ji貯zhu存cun過guo程cheng中zhong相xiang同tong的de包bao裝zhuang容rong器qi與yu密mi閉bi係xi統tong進jin行xing研yan究jiu
；原液或中間產物樣品可以采用與實際應用中相同材質或材料的容器和密封係統開展研究。”這些要求在ICH Q1中也被提及。強製試驗研究中，要求為1批中試規模生產的批次，看試驗目的，選擇合適的包裝材料。

2
、考察條件

考察條件的設置和研究時間的範圍要充分考慮藥品未來的貯藏、運輸及其使用的整個過程。試驗條件一般考慮：溫度、濕度、光照、震動、氧化、酸堿和反複凍融等。

2.1
、溫度。溫度設置的總原則為：長期穩定性試驗的溫度條件應與實際保存條件一致；強製穩定性試驗的溫度設置一般應達到樣品發生降解超出質量標準；加速穩定性試驗的溫度設置在兩者之間。

另外

，我們還可以參考ICH Q1A上的一些建議。

① 長期穩定性試驗。對於普通存儲條件的產品來說：25℃±2℃和/或30℃±2℃

（如果要想藥品在全國各地進行銷售
，建議大家做30℃±2℃）；對於擬冷藏的產品來說：5℃±3℃；對於冷凍貯藏的產品來說：-20℃±5℃；對於-20℃以下貯藏的，應酌情處理。

② 加速穩定性試驗。對普通存儲條件的產品來說
，試驗條件為40℃±2℃
；對於

擬冷藏的產品來說：25℃±2℃；對於冷凍貯藏的產品來說：應在略高的溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當的時間進行試驗
，以考察如果短期偏離標簽要求的貯藏條件對藥品的影響；對於-20℃以下貯藏的，限製每次取樣後的檢測時間
，相當於進行了加速。

③ 強製穩定性試驗。對普通存儲條件的產品來說
，試驗條件一般高於加速試驗

溫度10℃以上（如50℃、60℃等）
；對於擬冷藏的產品來說：原則上是酌情處理，建議30±2℃；對於冷凍貯藏的產品來說：建議在25℃±2℃或者30±2℃下進行；對於-20℃以下貯藏的，可以不進行強製試驗。

2.2、濕度。在《生物製品穩定性研究技術指導原則》要求“對能證明包裝容器與密封係統具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩定性研究可以省略
；否則
，需要開展相關研究。”

另外，我們還可以參考ICH Q1A上的一些建議，這裏就不詳細舉例了。不過，要特別注意的一點是“對於包裝在半滲透容器（軟袋、塑料）中的水溶液製劑
，如果是玻璃的基本可以不考慮。除物理、化學、生物和微生物穩定性考察外，應考察潛在的失水性。”特別在北方（幹燥的環境下），這種考察可在低相對濕度條件下進行，以證明其可以放在低相對濕度的環境中。

2.3
、光照、震動
、氧化
、酸堿條件等研究應根據產品的貯存條件和研究目的進行設計。光照的設計可以參考《ICH Q1B 穩定性試驗：新原料藥和製劑的光穩定性試驗》。

2.4
、反複凍融。對於冷凍保存的原液、中間產物或成品，應考察凍融的次數及凍融條件對產品質量的影響。這樣不僅可以指導原液、中間產物後續的製備過程，也可以為成品使用過程中凍融次數的規定做確認。

3、試驗周期

如ru果guo事shi先xian對dui樣yang品pin的de存cun儲chu時shi間jian不bu確que定ding

，建jian議yi在zai試shi驗yan前qian期qi可ke以yi每mei個ge月yue測ce定ding一yi次ci或huo有you選xuan擇ze性xing的de增zeng加jia檢jian測ce時shi間jian點dian，有you了le數shu據ju積ji累lei的de經jing驗yan後hou
，可ke以yi按an照zhao《生物製品穩定性研究技術指導原則》中的要求“長(chang)期(qi)穩(wen)定(ding)性(xing)研(yan)究(jiu)時(shi)間(jian)的(de)一(yi)般(ban)原(yuan)則(ze)是(shi)，第(di)一(yi)年(nian)內(nei)每(mei)隔(ge)三(san)個(ge)月(yue)檢(jian)測(ce)一(yi)次(ci)，第(di)二(er)年(nian)內(nei)每(mei)隔(ge)六(liu)個(ge)月(yue)檢(jian)測(ce)一(yi)次(ci)
，第(di)三(san)年(nian)開(kai)始(shi)可(ke)以(yi)每(mei)年(nian)檢(jian)測(ce)一(yi)次(ci)。如(ru)果(guo)有(you)效(xiao)期(qi)（保存期）weiyinianhuoyinianyinei，zechangqiwendingxingyanjiuyingweiqiansangeyuemeiyuejianceyici，yihoumeisangeyueyici。zaimouxieteshuqingkuangxia

，kelinghuotiaozhengjianceshijian，biru，jiyuchubuwendingxingyanjiujieguo，keyouzhenduixingdeduichanpinbianhuajuliedeshijianduanjinxinggengmijidejiance。yuanzeshang
，changqiwendingxingyanjiudezongtishijianyingzainidingyouxiaoqidejichushangyanchangzhishaoliugeyue。qiangzhihuojiasuwendingxingyanjiushijianyingguanchadaochanpinfashengmingxian、變化或不合格。”

另外，還應規定取樣的時間，不建議提前取樣，但可以推遲取樣

，不過要規定最多可以推遲的天數（特別關注上市後的持續性穩定性考察，不要推後太久

，以免造成由於檢測發現不合格再召回過程中已有患者使用的風險）。穩定性試驗試驗周期確定後，應提前通知取樣人員及QC人員提前做好準備，包括檢測設備是否在劑量有效期範圍內，檢測試劑和人員是否充足，會不會造成不同項目的堆積等等。

4、檢測項目

穩定性試驗的檢測項目應涵蓋那些在貯藏期間易變化的、可能影響產品質量（安全性、有效性）的內容。以下可做參考：

① 物理化學：外觀（顏色和澄清度）
，溶液
、粉末或凍幹粉溶解後的可見異物、

不溶性微粒
，pH值、滲透壓
，粉末劑和凍幹製劑的水分，液體劑型的裝量等。

② 鑒別：終產品的結構確認。

③ 含量：蛋白質含量
、添加劑(如穩定劑
、防腐劑)或賦形劑含量等。

④ 生物學活性：效價。在《ICH Q5C：生物技術生物製品質量：生物

技術/生物製品穩定性試驗》中指出“yingguidingxiaojiayanjiudehelijiangeqi
，qijieguoyingyixiaozhundeshengwuhuoxingdanweibiaoshi，ruyoukeneng
，shengwuhuoxingdanweiyingyongguojiahuoguojigongrendebiaozhunpinjinxingbiaohua。rushangweijianlixiangyingdeguojiahuoguojibiaozhunpin
，cedingjieguokeyongjingtexingjiandingdeneibucanbiwuzhidedanweibiaoshi。”
；另外
，在《生物製品穩定性研究技術指導原則》中還指出“同時

，需根據產品自身的特點考慮體內生物學活性、體外生物學活性或其他替代方法的研究”。

⑤ 降解產物：不僅要考慮到產品的降解還應考慮添加劑（如穩定劑、防腐劑或

輔料發生的降解。

⑥ 微生物學：無菌、支原體等。

檢測項目並不需要在穩定性試驗的每個試驗點都進行檢測；一些檢測項目（例如：產品鑒別有關的

、無菌
、支原體等）經過評估後認為不會隨著時間發生而改變的，可以僅在試驗的第0個月、最後一個月和申報點，進行檢測。

5
、檢測方法

在工藝開發的早期
，分析方法的開發應該同步進行；小試確認後，可以先用小試產品對分析方法做基本的確認，中試產品後，需要對分析方法做驗證。分析方法的驗證包括：準確度、專屬性、精密度（包括重複性、中間精密度和重現性）、範圍和耐用性。一般做穩定性試驗時，為了保證檢測結果的可靠性

，會要求分析方法需要經過驗證；如(ru)果(guo)方(fang)法(fa)沒(mei)有(you)經(jing)過(guo)驗(yan)證(zheng)，也(ye)可(ke)以(yi)先(xian)做(zuo)，隨(sui)後(hou)開(kai)展(zhan)全(quan)麵(mian)的(de)驗(yan)證(zheng)，隻(zhi)不(bu)過(guo)
，假(jia)使(shi)方(fang)法(fa)經(jing)驗(yan)證(zheng)後(hou)需(xu)要(yao)變(bian)更(geng)
，那(na)麼(me)就(jiu)需(xu)要(yao)根(gen)據(ju)變(bian)化(hua)情(qing)況(kuang)重(zhong)新(xin)選(xuan)擇(ze)幾(ji)個(ge)批(pi)次(ci)穩(wen)定(ding)性(xing)試(shi)驗(yan)。除(chu)此(ci)之(zhi)外(wai)

，當(dang)發(fa)生(sheng)新(xin)/老(lao)藥(yao)典(dian)的(de)升(sheng)級(ji)變(bian)更(geng)時(shi)，也(ye)需(xu)要(yao)同(tong)時(shi)對(dui)比(bi)兩(liang)種(zhong)方(fang)法(fa)下(xia)的(de)產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)結(jie)果(guo)是(shi)否(fou)一(yi)致(zhi)，也(ye)可(ke)以(yi)取(qu)出(chu)另(ling)外(wai)一(yi)批(pi)樣(yang)品(pin)進(jin)行(xing)檢(jian)測(ce)考(kao)察(cha)趨(qu)勢(shi)是(shi)否(fou)一(yi)致(zhi)，如(ru)果(guo)兩(liang)種(zhong)檢(jian)測(ce)方(fang)法(fa)的(de)質(zhi)量(liang)結(jie)果(guo)和(he)檢(jian)測(ce)結(jie)果(guo)趨(qu)勢(shi)都(dou)較(jiao)為(wei)一(yi)致(zhi)，則(ze)可(ke)以(yi)直(zhi)接(jie)替(ti)換(huan)為(wei)新(xin)藥(yao)典(dian)方(fang)法(fa)來(lai)做(zuo)。

6、接受標準

接受標準應與貨架期標準（質量標準）一致，而非放行標準。

以上就是穩定性試驗的基本內容
，除此之外
，大家還可以參考以下的法規來逐漸完善對產品穩定性試驗的認知。

《ICH Q1A（R2）：新原料藥和製劑的穩定性試驗》、《ICH Q1B：穩定性試驗：新原料藥和製劑的光穩定性試驗》、《ICH Q1C：新劑型的穩定性試驗（指的是相對於已經申報的劑型）》、《ICH Q1D：新原料藥和製劑穩定性試驗的括號法和矩陣法設計》、《ICH Q1E：穩定性數據的評價》
、《ICH Q1F：第三和第四氣候帶的穩定性數據注冊要求》（已經被撤回，僅做參考）、《ICH Q5C 生物技術生物製品質量：生物技術/生物製品穩定性試驗》、《生物製品穩定性研究技術指導原則（試行）》、《藥品生產質量管理規範（2010 年修訂）》-第十章質量控製與質量保證第三節持續穩定性考察。