Part 2 無菌藥品放行關注的具體要點

（1）原輔料。原輔料的質量必須經過評估
，確認其來自經批準的供應商（符合藥典標準），且該原料已由本企業正確接收、取qu樣yang並bing進jin行xing檢jian測ce合he格ge，符fu合he供gong應ying商shang與yu製zhi造zao商shang確que定ding的de質zhi量liang標biao準zhun。在zai無wu菌jun保bao證zheng方fang麵mian，應ying當dang涵han蓋gai微wei生sheng物wu限xian度du檢jian查zha。經jing檢jian測ce合he格ge的de原yuan輔fu料liao才cai可ke用yong於yu產chan品pin生sheng產chan。

原輔料一般包括接收、儲存、使用等環節
，放行過程應對每個環節進行關注，重點關注：每批原材料、中間體或包裝材料的名稱和數量；供應商名稱以及有關資質文件
；供應商的控製編號或其他識別編號；物料的內部編號；接收日期；物料使用的記錄；通QC對原輔料檢查情況
；材料符合既定規格的檢查和評審的文件；不合格原材料
、中間體或包裝材料的處理方式等。

（2）過程產品控製。wujunyaopinshengchandeyigezhongyaotedianshizaishengchanguochengdebutongjieduanduichanpinjinxingweishengwujiance。suiranzhezhongjiancekenengyuwujunhuofeiwujundegailvmeiyouzhijieguanxi，danzhezhongjianceshiyizhonghenhaodezhibiao，keyipanduanshifouyoushenmedifangchulewentihuokenengchuwenti。zaizheli，yinggaiweicongyuancailiaokaishihechengdaozuizhongmiejunzhijiandemeigechulijieduanjianlihezhengmingshijianxianzhi。

監測內容應包括：進料藥品成分和包裝成分的微生物限度和細菌內毒素監測；使用總細菌數（TVC）技術進行過程中生物負荷監測；預滅菌過濾生物負荷監測
；消毒劑有效性測試
，包括耐藥菌株檢查。

在zai批pi放fang行xing方fang麵mian，有you必bi要yao確que認ren抽chou樣yang已yi經jing按an照zhao預yu先xian批pi準zhun的de抽chou樣yang計ji劃hua進jin行xing
，所suo有you的de測ce試shi方fang法fa都dou應ying得de到dao驗yan證zheng。對dui任ren何he超chao出chu限xian額e或huo超chao出chu趨qu勢shi的de結jie果guo進jin行xing評ping估gu

，並bing對dui該gai批pi產chan品pin的de影ying響xiang進jin行xing評ping估gu。

此外，記錄應詳細說明：材料被按正確的順序使用；物料被混合和攪拌所需的時間長度；設備或產品的清潔保持時間
，以確保它們在有效時間內使用。

以下也應作為中間生產的一部分進行評估：中間體的名稱、批號或代碼

；完整的原材料和中間體清單

；每種原料或中間體的準確數量或比例
，包括計量單位。

另外
，在批記錄中應詳細說明以下內容：要遵循的規程


；使用的工藝參數範圍；用於關鍵設備準備的方法或參考方法（如清潔
、裝配等）
；取樣說明和過程控製，必要時應列出可接受標準
；完成個別處理步驟和/或整個流程的時間限製；預期收率範圍等。

（3）環境監測評估。環(huan)境(jing)監(jian)測(ce)是(shi)評(ping)估(gu)製(zhi)藥(yao)設(she)施(shi)內(nei)環(huan)境(jing)質(zhi)量(liang)能(neng)夠(gou)保(bao)持(chi)有(you)效(xiao)控(kong)製(zhi)的(de)一(yi)個(ge)重(zhong)要(yao)手(shou)段(duan)。無(wu)菌(jun)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)的(de)環(huan)境(jing)監(jian)測(ce)應(ying)製(zhi)定(ding)方(fang)案(an)
，並(bing)經(jing)過(guo)批(pi)準(zhun)。正(zheng)式(shi)方(fang)案(an)應(ying)將(jiang)浮(fu)遊(you)菌(jun)

、沉降菌
、懸浮粒子以及工作人員衛生情況和設施設備打的表麵微生物納入監測，取采樣（監測點）weizhiyingjinxingpinggu
，yibanxuanquweikenengduichanpinshengchanchanshengbulideweizhi。duiyuhuanjingjianceshujudeyichang
，bixujinxingpianchatiaozha，quedinggenbenyuanyin，bingcaiquxiangyingdejiuzhengheyufangcuoshi。tebieshidangA級區域超標準時
，需要進行詳細的評估
，以確定該批是否適合放行。放行審核前應確認確信環境監測已按照方案計劃進行。

環境監測一般選用以下方式進行取采樣：

①被動空氣取樣：沉降碟；

②主動空氣采樣：容積式空氣采樣器；

③表麵樣品：接觸（RODAC）碟
；

④表麵樣品：拭子；

⑥指盤（從事灌裝工作的人員需要）；

⑦衣袖/罩衣板（參與填充活動的工作人員所需）；

⑧粒子計數。

環境監測應貫穿於整個無菌灌裝全過程。批次相關的監控不僅包括灌裝期，還包括以下幾個階段：準備階段；灌裝階段、灌裝後灌裝機關鍵表麵監測（包括灌裝泵
、灌裝針等與藥液接觸的位置）。

（4）製藥用水的生物負荷和內毒素控製。製藥用水作為一般無菌藥品特別是注射劑使用量最大的物質
，應當采用合適製備
、儲存和分配方法以確保在使用時內毒素始終處於符合規定的水平。循環係統和用戶使用點需要定期監測內毒素和微生物負荷。比如，FDA規定內毒素濃度為＜0.25EU/mL，微生物負荷濃度為不超過10CFU/100mL（以R2A瓊脂為培養基，采用膜過濾法）

，並不得檢出耐熱菌。

weiraoshuixitongdegexiangkongzhicuoshiyinggaidaowei。ruguochuxianlerenhekongzhiguzhang，yingjinkuaipinggufengxian。tongchangshuixitongjilubunarupishengchanjiluzhong
，danpijilushenzhaguochengyingchongfenlejieshengchanguochengzhongshuixitongchuxianderenhepiancha
，bingpinggupianchaduishengchanguochengyuchanpinzhiliangdeyingxiang
，youqishiyuneidusuwuranfengxianyouguandeyingxiang。

（5）質量控製（QC）檢驗。應根據產品種類與性質及有關規定要求，確定QC檢驗的具體項目與方法，並建立該品種產品的檢驗記錄。檢驗記錄應當包括以下內容：

①為確保符合既定規範和標準而進行的所有檢測的完整數據；

②應對收到的用於檢測的樣品進行描述
，包括物料名稱或來源
、批號以及製造商和/或供應商；

③測試方法的參考依據；

④對每種測試中所使用的樣品重量或尺寸的說明，如該方法所描述的；

⑤必須提供全部參考標準品、試劑和標準溶液的製備和測試數據；

⑥應完整存檔檢驗過程產生的所有完整的原始記錄；

⑦與測試有關的所有計算的記錄
，如測量單位、換算係數和等效係數；

⑧測試結果的聲明，以及它們如何與既定的驗收標準進行比較；

⑨需要提供對已建立的分析方法進行任何修改的理由；

⑩OOS調查。

（6）滅菌和去熱原控製。無(wu)菌(jun)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)的(de)不(bu)同(tong)階(jie)段(duan)均(jun)需(xu)考(kao)慮(lv)滅(mie)菌(jun)或(huo)去(qu)熱(re)原(yuan)。部(bu)分(fen)操(cao)作(zuo)是(shi)在(zai)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)中(zhong)進(jin)行(xing)，部(bu)分(fen)為(wei)直(zhi)接(jie)購(gou)入(ru)的(de)無(wu)菌(jun)原(yuan)輔(fu)包(bao)材(cai)。對(dui)於(yu)無(wu)菌(jun)原(yuan)輔(fu)包(bao)材(cai)料(liao)，必(bi)須(xu)對(dui)供(gong)應(ying)商(shang)提(ti)供(gong)的(de)檢(jian)驗(yan)合(he)格(ge)證(zheng)明(ming)進(jin)行(xing)評(ping)估(gu)，以(yi)確(que)定(ding)滅(mie)菌(jun)有(you)效(xiao)性(xing)。此(ci)外(wai)，藥(yao)品(pin)生(sheng)產(chan)企(qi)業(ye)應(ying)通(tong)過(guo)對(dui)供(gong)應(ying)商(shang)審(shen)計(ji)的(de)方(fang)式(shi)

，對(dui)供(gong)應(ying)商(shang)所(suo)承(cheng)擔(dan)的(de)無(wu)菌(jun)產(chan)品(pin)製(zhi)造(zao)與(yu)滅(mie)菌(jun)效(xiao)果(guo)進(jin)行(xing)監(jian)督(du)與(yu)評(ping)估(gu)。

對於生產中進行的滅菌和去熱原過程，批放行過程必須包括對所有控製參數的評估。這些過程涉及到容器
、小瓶
、瓶(ping)塞(sai)等(deng)。對(dui)於(yu)最(zui)終(zhong)滅(mie)菌(jun)的(de)產(chan)品(pin)，滅(mie)菌(jun)是(shi)對(dui)成(cheng)品(pin)進(jin)行(xing)的(de)。重(zhong)要(yao)的(de)是(shi)，滅(mie)菌(jun)記(ji)錄(lu)應(ying)用(yong)於(yu)每(mei)次(ci)滅(mie)菌(jun)運(yun)行(xing)，並(bing)應(ying)作(zuo)為(wei)批(pi)放(fang)行(xing)程(cheng)序(xu)的(de)一(yi)部(bu)分(fen)予(yu)以(yi)批(pi)準(zhun)。

在去熱原作用下，這一過程是滅活內毒素所必需的。使用玻璃器皿進行無菌灌裝的產品，使用幹熱隧道烘箱去熱原是過程的關鍵部分。FDA內毒素失活（去熱原）過程驗證的監管標準是
，通過內毒素挑戰試驗

，即去熱原烘箱的溫度和設備在烘箱內停留時間必須在控製參數之內（一般應大於250℃，30min），能夠將高劑量內毒素（＞10,000EU/裝置）容器，降低3個log10。USP新發布的《幹熱去熱原（DRY HEAT DEPYROGENATION）》對去熱原標準進行了重新修訂，即處理後的樣品內毒素不大於0.1EU^[3]。

采cai用yong濕shi熱re滅mie菌jun
，與yu高gao壓ya滅mie菌jun器qi操cao作zuo相xiang關guan的de最zui基ji本ben的de要yao求qiu是shi確que保bao在zai滅mie菌jun前qian將jiang滅mie菌jun器qi內nei空kong氣qi去qu除chu
，因yin為wei熱re空kong氣qi是shi實shi現xian無wu菌jun的de非fei常chang差cha的de介jie質zhi。因yin此ci，在zai多duo孔kong負fu荷he的de高gao壓ya滅mie菌jun器qi中zhong滅mie菌jun失shi敗bai幾ji乎hu都dou是shi由you於yu空kong氣qi被bei困kun在zai負fu荷he中zhong。另ling一yi個ge需xu要yao評ping估gu的de領ling域yu是shi確que保bao負fu載zai是shi幹gan的de
；由於蒸汽質量的問題而產生的濕負載是非無菌的標誌。

此外，已有較多企業在滿足相容性的前提下大量使用無菌的一次性塑料設備來降低滅菌過程引發的各類風險。

（7）無菌過濾。與通過高溫使微生物滅活的過程不同，過濾是一種通過“去除”的(de)方(fang)式(shi)降(jiang)低(di)微(wei)生(sheng)物(wu)負(fu)荷(he)的(de)方(fang)法(fa)。過(guo)濾(lv)通(tong)常(chang)在(zai)無(wu)菌(jun)產(chan)品(pin)生(sheng)產(chan)過(guo)程(cheng)的(de)不(bu)同(tong)階(jie)段(duan)進(jin)行(xing)。對(dui)於(yu)無(wu)菌(jun)灌(guan)裝(zhuang)的(de)產(chan)品(pin)
，半(ban)成(cheng)品(pin)在(zai)進(jin)行(xing)灌(guan)裝(zhuang)前(qian)

，最(zui)後(hou)一(yi)個(ge)步(bu)驟(zhou)通(tong)常(chang)采(cai)用(yong)過(guo)濾(lv)除(chu)菌(jun)的(de)方(fang)法(fa)。過(guo)濾(lv)方(fang)法(fa)已(yi)廣(guang)泛(fan)應(ying)用(yong)於(yu)無(wu)菌(jun)液(ye)體(ti)製(zhi)劑(ji)的(de)生(sheng)產(chan)和(he)氣(qi)體(ti)的(de)無(wu)菌(jun)處(chu)理(li)中(zhong)。

過濾的一個重要前提是對濾膜、濾芯等進行孔隙和完整性測試。目前常用的無菌濾芯孔徑為0.22μm^[2]，完整性測試方法主要有起泡點檢測
、前進流檢測以及水侵入檢測。常見的過濾器失效的主要原因有：殼體裝配不正確（發生頻繁高）
；有缺陷或有缺陷的濾芯
；膜失效（發生頻率低）
；濾器本身存在微生物生長。

（8）生物淨化。用yong於yu無wu菌jun灌guan裝zhuang的de隔ge離li器qi等deng設she備bei應ying經jing過guo生sheng物wu淨jing化hua處chu理li。最zui常chang見jian的de方fang法fa是shi使shi用yong過guo氧yang化hua氫qing蒸zheng汽qi。由you於yu過guo氧yang化hua氫qing蒸zheng汽qi沒mei有you滲shen透tou能neng力li，因yin此ci歐ou盟meng監jian管guan機ji構gou未wei將jiang其qi歸gui類lei為wei消xiao毒du過guo程cheng。

汽化過氧化氫（Vaporized Hydrogen Peroxide，VHP）是常用的隔離技術。常見的VHP製備方法是將液態過氧化氫汽化（在120℃）
，得到VHP和水蒸氣的混合物。作為一個“幹燥”過程，VHP的de濃nong度du保bao持chi在zai一yi個ge給gei定ding的de凝ning結jie點dian以yi下xia，這zhe取qu決jue於yu區qu域yu溫wen度du。與yu其qi他ta氣qi體ti去qu汙wu劑ji相xiang比bi，過guo氧yang化hua氫qing分fen解jie為wei水shui和he氧yang，安an全quan性xing較jiao高gao，淨jing化hua過guo程cheng無wu殘can留liu。

選擇VHPfangfabixukaolvbeijinghuashebeidewulixingneng，yibanyaoqiuxiangduiguanghua，butoushui，bingqiexingzhuangyunxusuoyoubiaomianbaoluzaizhengqizhong。pinggudeguanjiancanshubaokuoguoyanghuaqingzhengqidenongdu、濕度、溫度和蒸汽停留時間。

（9）偏差。一般來說，生產過程中應嚴格按照批準的流程操作，盡可能避免偏離工藝規程或者SOP的情況出現。任何偏離原有生產工藝
、質量標準
、操(cao)作(zuo)規(gui)程(cheng)等(deng)情(qing)況(kuang)應(ying)進(jin)行(xing)如(ru)實(shi)記(ji)錄(lu)，並(bing)開(kai)展(zhan)詳(xiang)細(xi)調(tiao)查(zha)
，評(ping)估(gu)偏(pian)差(cha)對(dui)生(sheng)產(chan)產(chan)品(pin)質(zhi)量(liang)的(de)影(ying)響(xiang)
，同(tong)時(shi)，要(yao)進(jin)行(xing)詳(xiang)盡(jin)調(tiao)查(zha)，找(zhao)出(chu)發(fa)生(sheng)偏(pian)差(cha)的(de)根(gen)本(ben)原(yuan)因(yin)，並(bing)采(cai)取(qu)適(shi)當(dang)的(de)糾(jiu)正(zheng)和(he)預(yu)防(fang)措(cuo)施(shi)
，避(bi)免(mian)此(ci)類(lei)情(qing)況(kuang)的(de)再(zai)次(ci)發(fa)生(sheng)。

（10）其他方麵。除以上重點關注情況外，需要考慮影響灌裝過程的其他因素，特別是那些可能影響無菌保證評估的方麵
，如停機記錄、生產線清洗記錄、設備和房間清潔記錄以及設備校準狀態、任何影響生產過程的變更等。